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【關(guān)鍵詞】結(jié)腸定位釋藥；時滯效應(yīng)；壓力依賴；自調(diào)式；脈沖式

口服結(jié)腸定位給藥系統(tǒng)（oralcolonspecificdrugdeliverysystem，OCDDS）是指通過適宜的藥物制劑手段和藥物傳遞技術(shù)，使藥物口服后避免在胃、十二指腸、空腸和回腸前端釋放藥物，轉(zhuǎn)運至回盲腸或結(jié)腸部位，以速釋（脈沖）、緩釋或控釋方式發(fā)揮局部或全身治療作用的一種給藥系統(tǒng)，是一種利用靶向定位技術(shù)治療結(jié)腸等部位疾病的有效手段。

潰瘍性結(jié)腸炎、Crohn’s等結(jié)腸疾病，傳統(tǒng)的治療方法通常為口服片劑、膠囊或灌腸治療。普通口服制劑在胃或小腸被吸收進入血液循環(huán)，分布在結(jié)腸靶部位的血藥濃度低，且全身副作用大，效果不甚理想；而灌腸法給藥的缺點在于用藥不便，且藥物只能到達直腸和乙狀結(jié)腸，不能到達橫結(jié)腸和升結(jié)腸。應(yīng)用結(jié)腸定位給藥技術(shù)，可將藥物直接送至結(jié)腸開始釋藥，使藥效增強，毒副作用降低，是治療結(jié)腸疾病的理想給藥劑型。將一些蛋白質(zhì)、多肽類藥物制成結(jié)腸定位給藥系統(tǒng)，可使其在結(jié)腸內(nèi)釋藥并吸收進入血液循環(huán)，避免了胃與小腸中的消化酶對藥物的破壞，此法比注射更方便。此外，利用藥物在結(jié)腸釋放的時滯效應(yīng)，可以準(zhǔn)確有效地治療哮喘、心絞痛、高血壓、偏頭痛等晝夜規(guī)律性疾病，開發(fā)24h緩控釋制劑，減少給藥次數(shù)，提高患者的順應(yīng)性。

1結(jié)腸的生理特點及吸收機制

結(jié)腸是介于盲腸和直腸之間的部分，按其行程和部位分為升結(jié)腸、橫結(jié)腸、降結(jié)腸、乙狀結(jié)腸4個部分［1］。臨床上認(rèn)為，升結(jié)腸的吸收作用最好，是口服結(jié)腸給藥最好的吸收部位，而乙狀結(jié)腸是多種疾病的易發(fā)區(qū)，一般也是口服結(jié)腸定位給藥的靶向部位。結(jié)腸的主要生理特點有：①吸收水分、電解質(zhì)，使腸內(nèi)容物固化為糞便；②結(jié)腸含有大量的有益菌群，菌叢產(chǎn)生的酶可催化多種藥物代謝反應(yīng)；③結(jié)腸處藥物轉(zhuǎn)運速度緩慢、轉(zhuǎn)運時間長；④藥物通過結(jié)腸的時間與藥物制劑的體積成反比，可通過減小體積來增加其在結(jié)腸的滯留時間，延長其療效；⑤結(jié)腸內(nèi)微生物具有自我調(diào)節(jié)機制，能使微生物在飲食或病理情況下的改變迅速地恢復(fù)到最初的狀態(tài)。

隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，特別是閃爍掃描技術(shù)的應(yīng)用，人們逐步認(rèn)識到結(jié)腸在藥物吸收與局部治療方面有一定優(yōu)勢。與胃和小腸的生理環(huán)境比較，結(jié)腸的轉(zhuǎn)運時間較長，藥物的吸收可以通過其在結(jié)腸中長時間（20～30h）滯留來完成，也有一些藥物可通過被動擴散而吸收；雖然結(jié)腸內(nèi)大量消化酶均已失活，但是結(jié)腸黏膜的滲漏點派伊爾氏斑(Peyer’spatches)［2］可將藥物聚積，并以完整的結(jié)構(gòu)被豐富的淋巴組織吞噬；結(jié)腸中細(xì)菌含量在胃腸道各段中最高，它們產(chǎn)生的酶和結(jié)腸內(nèi)存在的內(nèi)源性酶可以對一些高分子材料載體進行生物降解，從而使藥物達到結(jié)腸定位釋藥的目的。

2OCDDS的設(shè)計原理

利用胃腸道的pH差異、轉(zhuǎn)運時間差異、菌落梯度及結(jié)腸復(fù)雜特異的內(nèi)環(huán)境，結(jié)合現(xiàn)代藥物制劑與傳遞技術(shù)，設(shè)計OCDDS，將藥物在回盲腸或結(jié)腸處定位釋放，使藥物達到局部或全身治療的目的，提高其生物利用度。

2.1利用胃腸道時滯效應(yīng)設(shè)計OCDDS

所謂時滯（lagtime）是指藥物口服后依次經(jīng)胃、小腸到達結(jié)腸所需的時間，包括胃排空時間和小腸轉(zhuǎn)運時間。Ishbashi［3］等通過γ閃爍技術(shù)研究一種特殊膠囊在胃腸道的轉(zhuǎn)運情況，發(fā)現(xiàn)藥物在小腸中的轉(zhuǎn)運時間較固定，平均為（224±45）min；而胃排空時間在空腹和進餐后分別為（41±20）min、（276±147）min，其個體差異大，且受食物類型、藥物微粒大小影響較為顯著。因此，這種潛在的變異性會使釋藥系統(tǒng)的轉(zhuǎn)運時間及藥物的定位釋放難以預(yù)測與控制。

2.2利用胃腸道pH差異設(shè)計OCDDS

由于回腸末端與結(jié)腸部位的pH值比胃腸道其他部位要高，選擇pH敏感材料作為載體，并控制其用量，可將藥物轉(zhuǎn)運至結(jié)腸部位定位釋放。目前，國內(nèi)外市場上已經(jīng)出現(xiàn)了許多依此原理設(shè)計的制劑，研究較為成功的產(chǎn)品有5氨基水楊酸結(jié)腸定位片、柳氮磺吡啶腸溶片、布地奈德結(jié)腸定位微丸。但是結(jié)腸內(nèi)pH值在一定生理和病理條件會發(fā)生變異，而且pH值的變異及食物種類等因素可能影響藥物載體的溶解與藥物的釋放。因此，單純利用此系統(tǒng)存在一定的弊端，可能會出現(xiàn)藥物未達到結(jié)腸就開始釋放或藥物到達結(jié)腸時根本不釋放的情況。

2.3利用結(jié)腸微生物自我調(diào)節(jié)機制設(shè)計OCDDS

在飲食或病理情況下，結(jié)腸中的微生物會發(fā)生相當(dāng)大的改變。但是，這些微生物（獨特菌酶、特有細(xì)胞株）具有自我調(diào)節(jié)機制，能夠迅速地恢復(fù)到最初的狀態(tài)。因此，利用結(jié)腸獨特菌酶或特有細(xì)胞株設(shè)計的自調(diào)式OCDDS相對其他機制的OCDDS，具有特異性強、生物相容性好、定位準(zhǔn)確可靠等優(yōu)點。

2.3.1利用結(jié)腸獨特的菌系設(shè)計OCDDS

由于小腸與結(jié)腸間存在著顯著地菌落梯度，且結(jié)腸內(nèi)含有大量獨特酶系（如偶氮降解酶、糖苷酶等），許多高分子材料能被這些獨特的酶所降解。通過前體藥物、骨架片制備法或是包衣的方法，將藥物制備成以這些高分子材料為載體的釋藥系統(tǒng)，可以使藥物在缺少結(jié)腸獨特酶系的胃和小腸內(nèi)順利通過而不被降解，從而實現(xiàn)藥物在結(jié)腸定位釋藥的目的。應(yīng)用于該系統(tǒng)的載體材料主要有偶氮類［4］、多糖類（殼聚糖［5］、葡聚糖［6］、果膠［7,8］、瓜爾豆膠、環(huán)糊精等）、偶氮與多糖聯(lián)用材料［9］。

與其他OCDDS相比，該系統(tǒng)在體內(nèi)不受飲食、疾病、個體差異等因素的影響，具有特異性強、定位準(zhǔn)確可靠等優(yōu)點。同時用于該系統(tǒng)的載體作為一種天然產(chǎn)物，具有生物可降解性、無毒、安全等特點，因此酶控型OCDDS成為目前研究的熱點。但是，該系統(tǒng)在結(jié)腸的降解速度一般較慢，在經(jīng)過升結(jié)腸時，易錯過藥物的最好吸收部位，從而導(dǎo)致藥物生物利用度降低。因此，開發(fā)高性能的載體材料或提高載體材料的疏水性、降低其膨脹度，是提高藥物釋放速率和促進機體吸收的關(guān)鍵。另外，開發(fā)出簡便、有效的體外溶出評價方法，也是酶控OCDDS在應(yīng)用中必須解決的關(guān)鍵問題。

2.3.2利用結(jié)腸特有細(xì)胞株設(shè)計OCDDS［10］

結(jié)腸的特異細(xì)胞株如結(jié)腸的腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生的特異單克隆抗體能和結(jié)腸腫瘤細(xì)胞結(jié)合。Smith等發(fā)現(xiàn)結(jié)腸癌細(xì)胞抗原EpCam的抗體與在268位經(jīng)人工修飾后的人羧肽酶A1(ChCPA1T268G)的偶聯(lián)物(antiEpCamChCPA1T268G)能水解甲氨蝶呤的前體藥物：甲氨蝶呤α32環(huán)丁基苯丙氨酸和甲氨蝶呤α32環(huán)酪氨酸。如將前體藥物與antiEpCamChCPA1T268G和結(jié)腸癌HT29細(xì)胞一起孵化，結(jié)果顯示甲氨蝶呤前體藥物有非常好的殺滅HT29細(xì)胞的活性，而對其他正常細(xì)胞無明顯的細(xì)胞毒性，此方法即是利用羧肽酶和結(jié)腸癌細(xì)胞結(jié)合再水解前體藥物，游離藥物再殺滅癌細(xì)胞。利用結(jié)腸的特異細(xì)胞株設(shè)計的自調(diào)式OCDDS有較高的特異性，在降低抗癌藥物毒性和結(jié)腸癌的治療方面有廣闊的前景。

2.4利用結(jié)腸末端蠕動波產(chǎn)生的壓力設(shè)計OCDDS

由于結(jié)腸內(nèi)大量的水分和電解質(zhì)被機體重吸收，導(dǎo)致結(jié)腸內(nèi)容物的黏度增大，當(dāng)腸道蠕動時對物體產(chǎn)生較大的壓力。據(jù)此原理有人研制了壓力控制結(jié)腸釋藥膠囊（PCDC）。該膠囊是在普通明膠囊內(nèi)表面包上乙基纖維素衣層，將藥物用PEG溶解后注入囊體內(nèi)。口服后明膠層立即溶解，內(nèi)層的乙基纖維素（EC）衣層呈球狀，球內(nèi)含有的藥物與PEG在體溫下融化。由于胃腸道上部蠕動均勻、含有水分多、EC球有足夠的流動性，不受腸壓影響。而到達結(jié)腸時，因腸腔內(nèi)黏度增大，腸壓的增大引起EC球的崩解，藥物隨之釋放。Jeong等［11］采用浸漬法制備了空白PCDC，空白膠囊內(nèi)外層分別包有水不溶性EC膜與腸溶性HPMCP或HPMCAS膜，以基質(zhì)PEG1000溶解的熒光素為模型藥制備PCDC，并對其進行beagel犬體內(nèi)藥動學(xué)試驗。試驗結(jié)果表明，通過調(diào)節(jié)內(nèi)外層衣膜的厚度可以控制藥物在結(jié)腸部位的定位釋放。由于PCDC中的藥物以液體狀態(tài)存在，可實現(xiàn)在結(jié)腸處的突釋現(xiàn)象，顯著提高藥物（特別是難溶性藥物）的生物利用度。因此，PCDC是一種具有開發(fā)研究前途的結(jié)腸定位釋藥系統(tǒng)。但是，壓力依賴型釋藥系統(tǒng)的研究剛剛起步，而且腸腔壓力增大的重現(xiàn)性和高壓力狀態(tài)的持續(xù)時間研究得較少。因此，壓力依賴型釋藥系統(tǒng)的廣泛應(yīng)用，在目前狀況下還存在一定的問題和難度。

2.5利用電磁、超聲波設(shè)計的脈沖式OCDDS［10］

利用電磁、超聲波設(shè)計的脈沖式釋藥體系已有許多報道，但這種方法設(shè)計的OCDDS還未見報道，可能是由于臨床應(yīng)用的復(fù)雜性，限制了它的發(fā)展。隨著臨床治療手段的進步及用藥個體化的發(fā)展，這類制劑應(yīng)有很好的前景。將藥物、示蹤物、對電磁或超聲波敏感的材料及相應(yīng)的高分子材料制成微球等類型制劑，使其在胃腸道穩(wěn)定。口服后通過體外監(jiān)控，待其到達部位后，再在體外用電磁或超聲波的誘導(dǎo)，使其釋放藥物，即作到所謂的點控釋放，這種方法特別適應(yīng)于結(jié)腸癌的治療，由于結(jié)腸對藥物的吸收能力較差，這樣就可能從根本上控制藥物對正常胃腸及全身的毒副作用，提高其生物利用度。

2.6綜合時滯效應(yīng)、pH差異、菌類梯度而設(shè)計的OCDDS

根據(jù)胃與小腸間較顯著的pH差異、小腸與結(jié)腸間顯著的菌落梯度以及小腸轉(zhuǎn)運時間相對恒定的生理學(xué)特征，綜合設(shè)計具有2種或3種釋藥機制的OCDDS，可以在一定程度上克服單一釋藥系統(tǒng)因受胃排空、pH差異以及個體差異等因素影響而出現(xiàn)的藥物釋放難以預(yù)測與控制的情況。近年來的研究表明，綜合型OCDDS可分為pH時控型、pH酶控型與pH時控酶控型3種類型。而依據(jù)pH差異與時滯效應(yīng)2種釋藥機制設(shè)計的OCDDS研究較多。例如，Xie等［12］以傳統(tǒng)中藥復(fù)方愈腸寧為模型，通過篩選成膜劑、致孔劑、增塑劑等種類與用量，制備了pH時控型愈腸寧結(jié)腸靶向片（PTYTCSD）。體外溶出試驗表明，PTYTCSD中苦參堿和氧化苦參堿在模擬胃液中不溶解，在模擬小腸液中4h后累計溶出量小于10%，在模擬結(jié)腸液1h后的溶出量分別為75.7%、76.8%，可實現(xiàn)藥物的結(jié)腸定位釋放。周毅生［13］等人綜合pH與時滯效應(yīng)對奧硝唑結(jié)腸定位片進行多層包衣，并對其進行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的研究［14］。按藥典規(guī)定進行的體外釋放度實驗表明，制備的釋藥系統(tǒng)在一定時間內(nèi)依次經(jīng)過pH為1.0、6.5、6.8的緩沖液中幾乎不釋放藥物，而在pH為7.6（模擬結(jié)腸正常pH環(huán)境）、5.5（模擬結(jié)腸病理pH環(huán)境）緩沖液中可出現(xiàn)藥物的突釋現(xiàn)象。

CODESTM（colonicspecificdrugdeliverysystem）是一種依據(jù)pH差異與酶降解兩種釋藥機制而設(shè)計的結(jié)腸定位系統(tǒng)，一般由片芯和酶控、隔離層、腸溶性材料組成。Chourasia等［15］用酶降解材料交聯(lián)殼聚糖微球作為藥物載體，同時采用pH敏感型材料丙烯酸樹脂EudragitL100和S100包衣，體外溶出實驗表明，該釋藥系統(tǒng)在低pH環(huán)境中不釋放藥物，隨pH值增高，丙烯酸樹脂開始溶解，藥物持續(xù)釋放，且在結(jié)腸酶存在的環(huán)境中，藥物的釋放速率升高。

FudeC等［16］以5氨基水楊酸為模型藥，采用擠出滾圓機制備丸芯，并使用空氣懸浮流化床設(shè)備，分別以果膠鈣為酶降解材料、EC為時滯材料、EudragitL30D55為pH敏感腸溶材料，由內(nèi)至外依次對丸芯進行包衣。用掃描電子顯微鏡法（SEM）考察不同處方微丸的粉體學(xué)性質(zhì)，以篩選最佳處方。體外釋放度試驗表明，制備的微丸在0.1mol/LHCl緩沖液中不釋放，在pH6.8緩沖液中可以延遲3～4h不釋放，酶降解層包衣與結(jié)腸酶作用可促進藥物在結(jié)腸的釋放。

由于小腸和結(jié)腸的pH環(huán)境較相似，且個體差異性較大，致使pH值依賴型釋藥系統(tǒng)體內(nèi)定位不準(zhǔn)確。時間依賴型制劑在胃中停留時間受食物類型和藥物微粒大小的影響很大，而且胃排空的個體差異也很大，轉(zhuǎn)運時間不確定，易導(dǎo)致定位不準(zhǔn)確。而結(jié)腸酶降解依賴型釋藥系統(tǒng)在結(jié)腸的降解速度一般較慢，不適合藥物的迅速釋放，因其釋放較慢，易錯過結(jié)腸最好的吸收部位升結(jié)腸，導(dǎo)致藥物生物利用度較低。因此，綜合利用以上3種釋藥機制可以避免單一釋藥系統(tǒng)的弊端，在一定程度上促進藥物的結(jié)腸定位釋放。

3小結(jié)與展望

綜上所述，結(jié)腸復(fù)雜特異的內(nèi)環(huán)境決定了OCDDS釋藥機制的多樣性。隨著各種類型釋藥系統(tǒng)的大量涌現(xiàn)，壓力依賴型、自調(diào)式、綜合利用pH差異、時滯效應(yīng)、酶降解型的結(jié)腸定位系統(tǒng)得到了迅速的發(fā)展。這些釋藥系統(tǒng)在定位性能、生物相容性及生物利用度方面的表現(xiàn)出比較突出的優(yōu)勢，可在一定程度上克服單一釋藥機制OCDDS的弊端。從目前的研究情況來看，壓力依賴型釋藥的研究剛剛起步，至今仍停留在實驗室研究階段，且該系統(tǒng)中壓力增大的重現(xiàn)性和高壓力狀態(tài)的持續(xù)時間還未確定，限制了其應(yīng)用。隨著大量新型無毒載體材料的開發(fā)和聯(lián)合應(yīng)用，自調(diào)式釋藥系統(tǒng)在一定程度上得到了發(fā)展，但由于結(jié)腸菌酶對食物、藥物和環(huán)境因素比較敏感，且其系統(tǒng)體外評價所需的溶出介質(zhì)與裝置較高，操作較復(fù)雜，因而大大限制了其應(yīng)用與推廣。而pH依賴、時控型釋藥系統(tǒng)設(shè)計原理簡單、體外評價易于控制，且綜合利用兩種釋藥機制可以明顯提高系統(tǒng)的定位性能。

目前，用于OCDDS制備的方法很多，包括前體藥物法、凝膠骨架法、硅膠共價技術(shù)、以及包衣的方法。包衣方法是一種傳統(tǒng)的制劑學(xué)手段，與其他方法相比，所需技術(shù)與設(shè)備條件不高、操作簡單、生產(chǎn)成本比較低、適于工業(yè)大生產(chǎn)。因此，通過包衣技術(shù)設(shè)計的具有pH依賴與時滯效應(yīng)釋藥機制的OCDDS，是目前情況下最為實用的釋藥系統(tǒng)。該系統(tǒng)在醫(yī)藥工業(yè)上的開發(fā)和應(yīng)用，將為結(jié)腸局部及全身疾病的治療提供有效安全手段，為人類的健康事業(yè)作出積極貢獻，也可獲得較好的社會效益與經(jīng)濟效益。

由于壓力依賴型、自調(diào)式以及綜合型OCDDS在定位性能、生物相容性及生物利用度方面的表現(xiàn)出比較突出的優(yōu)勢，展示了良好的發(fā)展前景，相信在不久的將來，隨著載體材料、系統(tǒng)評價等大量研究工作與臨床實踐的不斷深入，這3種方法將成為結(jié)腸定位系統(tǒng)的趨勢。

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