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一、細胞因子與疾病

正常情況下，細胞因子表達和分泌受機體嚴格的調(diào)控，在病理狀態(tài)下、細胞因子會出現(xiàn)異常性表達，表現(xiàn)為細胞因子及其受體的缺陷，細胞因子表達過高，以及可溶性細胞因受體的水平增加等。

（一）細胞因子及其受體的缺陷

包括先天性缺陷和繼發(fā)性缺陷兩種病理情況，例如先天性的性聯(lián)重癥聯(lián)合免疫缺陷病人（XSCID），表現(xiàn)為體液免疫和細胞免疫的雙重缺陷，出生后必須在無菌罩中生活，往往在幼兒期因感染而夭折。現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)這種患者的IL-2受體γ鏈缺陷，由此導致IL-2、IL-4和IL-7的功能障礙，使免疫功能嚴重受損。細胞因子的繼發(fā)性缺陷往往發(fā)生在感染、腫瘤等疾病以后，如人類免疫缺陷病毒（HIV）感染并破壞TH后，可導致TH細胞產(chǎn)生的各種細胞因子缺陷，免疫功能全面下降，從而表現(xiàn)出獲得性免疫缺陷綜合征（AIDS）的一系列癥狀。

（二）細胞因子表達過高

在炎癥、自身免疫病、變態(tài)反應、休克等疾病時，某些細胞因子的表達量可成百上千倍地增加，例如為風濕關節(jié)炎的滑膜液中可發(fā)現(xiàn)IL-1、IL-6、IL-8水平明顯高于正常人，而這些細胞因子均可促進炎癥過程，使病情加重。細胞因子的抑制劑有可能這為類癥性細胞因子水平升高的疾病。

（三）可溶性細胞因子受體水平升高

細胞膜表面的細胞因子受體可脫落下來，成為可溶性細胞因子受體，存在于體液和血清中，在某些疾病條件下，可出現(xiàn)可溶性細胞因子受體的水平升高。這類分子可能結合細胞因子，使其不再與膜表面的細胞因子受體結合，因而封閉了細胞因子的功能。

二、細胞因子與治療

，利用基因工程技術生產(chǎn)的重組細胞因子做為生物應答調(diào)節(jié)劑（BRM）治療腫瘤、造血障礙、感染等已收到良好的療效，成為新一代的藥物。重組細胞因子做為藥物具有很多優(yōu)越之處。例如細胞因子為人體自身成分，可調(diào)節(jié)機體的生理過程和提高免疫功能，很低劑量即可發(fā)揮作用，因而療效顯著，副作用小，是一種全新的生物制劑，已成為某些疑難病癥不可缺少的治療手段。目前已批準生產(chǎn)的細胞因子藥物包括干擾素α、β、γ，Epo，GM-CSF，G-CSF，IL-2，正在進行臨床試驗的包括IL-1、3、4、6、11，M-CSF，SCF，TGF-β等（表4-3、4-4。）這些細胞因子的主要適應癥包括腫瘤、感染（如肝炎、AIDS）、造血功能障礙、創(chuàng)傷、炎癥等。表4-3已批準生產(chǎn)的細胞因子多肽藥物（略）表4-4已批準臨床試驗的細胞因子多肽藥物（略）

細胞因子療法（cytokinetherapy）基本上可分為兩種，即細胞因子補充和添加療法及細胞因子阻斷和拮抗療法。

（一）細胞因子補充和添加療法

通過各種途徑使患者體內(nèi)細胞因子水平增加，充分發(fā)揮細胞因子的生物學作用，從而抗御和治療疾病。目前已有多種細胞因子（多為基因重組產(chǎn)品）試用于臨床治療，經(jīng)大量臨床資料驗證，以下幾種細胞因子的臨床適應癥比較明確，臨床療效比較肯定。

1．IFN不同型別的IFN各有其獨特的性質和生物學活性，其臨床應用適應癥和療效有所不同。IFN-α主要用于治療病毒性感染和腫瘤。IFN-α對于病毒性肝炎（主要是慢性活動性肝炎）、皰疹性角膜炎、帶狀皰疹、慢性宮頸炎等有較好療效。IFN-α對于血液系統(tǒng)惡性疾病如毛細胞白血?。ㄓ行蔬_80%以上）等療效較顯著，但對實體腫瘤的療效較差。雖然IFN-γ的免疫調(diào)節(jié)作用強于IFN-α，但其治療腫瘤的效果弱于IFN-α，目前有人應用IFN-γ治療類風濕關節(jié)炎、慢性肉芽腫取得了一定療效。

2．IL-2目前多將IL-2與LAD/TIL合用治療實體腫瘤，對腎細胞癌、黑色素瘤、非何杰金淋巴瘤、結腸直腸癌有較顯著的療效，應用IL-2（或與IFN合用）治療感染疾病亦取得了一定療效。

3．TNf由于其全身應用副作用嚴重且療效差，目前多傾向將其局部應用如瘤灶內(nèi)注射治療某些腫瘤和直腸癌，其確切療效尚待進一步評價。

4．CSF目前主要應用GM-CSF和G-CSF治療各種粒細胞低下患者。例如與化療藥物合用治療腫瘤可以降低化療后粒細胞減少程度，使粒細胞的數(shù)量和功能能盡快回升并能提高機體對化療藥物的耐受劑量，從而提高治療腫瘤的效果。對再生障礙性貧血和AIDS亦有肯定療效。用于骨髓移植后可使中性粒細胞盡快恢復，降低感染率。此外，應用EPO治療腎性貧血取得了非常顯著的療效。

（二）細胞因子阻斷和拮抗療法

其基本原理是抑制細胞因子的產(chǎn)生和阻斷細胞因子與其相應受體的結合及受體后信號傳導過程，使細胞因子的病理性作用難以發(fā)揮。該療法適用于自身免疫性病、移植排序反應、感染性休克等的。例如抗TNF單克隆抗體可以減輕甚至阻斷感染性休克的發(fā)生，IL-1受體拮抗劑對于炎癥、自身免疫性疾病等具有較好的治療效果。

三、細胞因子的檢測

細胞因子檢測是判斷機體免疫功能的一個重要指標，因而具有重要的實驗室價值，同時還可能在臨床上有諸多實用價值、包括許多疾病的診斷、病程觀察、療效判斷及細胞因子治療監(jiān)測等。但是，由于細胞因子在體內(nèi)的含量甚微，給細胞因子的檢測帶來困維。細胞因子的主要檢測包括：

（一）依賴性細胞株

一些腫瘤細胞株必須依賴于細胞因子方能在體外增殖，如DTLL細胞株依賴IL-2；FDC-PL細胞株依賴于小鼠IL-3；TF-1細胞株依賴于人IL-3和人GM-CSF，因而可利用這些依賴細胞株檢測相應的細胞因子。這種方法敏感性高，特異性也不錯，但可異的是并非所有細胞因都能找到相應的細胞株，因而限制了它的。

（二）功能檢測

利用一些細胞因子的功能特性，可建立相應的活性測定方法，如干擾素的抑制病毒感染效應，腫瘤壞死因子對L929細胞的殺傷作用等。這樣的方法敏感性高，但特異性不夠，容易受一些擾因素的。

（三）免疫測定

利用抗原抗體反應的原理，制備出抗細胞因子的單克隆抗體或多克隆抗體，可進行細胞因子的免疫檢測。這種方法的優(yōu)點是特異性強、操作簡便，缺點是靈敏度不夠，且不能代表活性測定的結果。從目前的國際趨勢來看，已研制出了高靈敏度、特異性高、高度配套的細胞檢測試劑盒，其應用范圍正在擴大，有良好的發(fā)展前景。

（四）功能測定與抗體抑制

為解決功能定特異性不夠，免疫測定靈敏度不夠的，可將兩種方法結合起來，利用各自的長處，有可能得到較為可靠的結果。在這一方法中，所用的抗細胞因子抗體必須是具有中和活性的抗體。

（五）分子雜交技術

利用分子生物學技術，制備出細胞因子的基因探針，可通過分子雜交技術檢測細胞內(nèi)細胞因子mRNA的表達，這是一種高度敏感和高度特異的檢測技術，目前在實驗室研究中使用較廣，其缺點是操作較為繁瑣，測定結果只能代表細胞因子基因的表達，而不能代表活性細胞因子的水平。

（六）多聚酶鏈反應技術（PCR）

PCR（polymerasechainreation)技術是一種高效的基因體外擴增技術，目前PCR技術已用于細胞因子的檢測中，首先將細胞因子產(chǎn)生細胞的RNA提取出來，再經(jīng)逆轉錄合成cDNA，以cDNA為模板，在細胞因子引物的引導下，即可進行PCR擴增。這種技術是迄今最敏感的細胞因子檢測技術，操作也較簡便，缺點與分子雜交技術類似，并且不容易對細胞因子表達水平進行定量。