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【摘要】乙型肝炎病毒感染仍然是全球性的公共衛生問題。與成人乙型肝炎相比,兒童乙肝更容易從急性轉變為慢性,從而有更大的風險發展成為肝硬化和肝癌，因此,積極控制和終止病毒復制,具有非常重要的臨床意義。雖然干擾素有明顯的臨床療效,但其費用高,且不適合兩歲以下的兒童。拉米夫定是一種口服核苷類似物,在體內轉化后,具有良好的抑制病毒DNA復制作用。多項臨床試驗表明,拉米夫定不僅可以和干擾素聯合使用,其單療法也有良好的療效。鑒于拉米夫定費用低,副作用少,在沒有條件使用干擾素,或在干擾素無效時,拉米夫定單療法可作為一線選擇。

【關鍵詞】兒童慢性乙肝;拉米夫定;干擾素

【Abstract】HepatitisBvirus(HBV)paredwithadults,childrenwhoacquireHBVinfectionareatmoreriskforchronicinfectionandhaveahigherrisktodevelopcirrhosisandprimaryhepatocellularcarcinoma.ItisthereforeofclinicalsignificancetoreduceandterminateviralDNAreplication.Althoughinterferonhasbeenshowntohavesignificantclinicalefficacy,itisexpensiveandnotsuitableforchildrenundertwoyearsofagesinceitmaycausegrowthretardation.LamivudineisanoralnucleosideanaloguethatinhibitsviralDNAreplication.Multipleclinicaltrialshavedemonstratedthatlamivudineeitheraloneorincombinationwithinterferoncanproducesignificanttherapeuticeffects.Thankstoitslowcostandmildsideeffects,lamivudineisrecommendedforthefirst-linechoicewheninterferonisnotavailableorwhenthepatientsdonotrespondtointerferon.

【Keywords】chronichepatitisBinchildren;lamivudine;interferon

乙型肝炎病毒感染仍然是全球性的公共衛生問題。它可以發生在任何年齡組。雖然自1991年以來,乙肝疫苗的廣泛使用,乙肝在兒童中的發病率明顯降低［1～3］，但在發展中國家形勢仍然嚴峻［2］，尤其值得一提的是:在兒童中,乙肝病毒急性感染比在成人中更容易轉變成慢性感染,最終發展成為肝硬化和肝癌的風險更大。絕大多數患慢性乙肝的兒童和青少年無明顯臨床癥狀，通常是在檢查診斷其他疾病時才發現肝功異常,進而進行相關的實驗檢測而作出診斷，在成人與兒童患者之間,檢測手段并無區別，慢性乙肝的特征是生化﹑血清學以及DNA指標持續陽性超過6個月,在診斷本身,對肝的活檢不作為強行指標,但提倡在抗病毒前進行活檢。雖然對于慢性乙肝治療在臨床上已有多種選擇,但其治療目的相同:減少和終止病毒復制,恢復轉氨酶到正常水平,防止肝硬化,衰竭和癌變。干擾素具有免疫調節和抗病毒的作用，已被證明有明顯的臨床療效，但其費用高,且不適合2歲以下的兒童,以免引起生長遲緩。鑒于拉米夫定也已被廣泛在臨床使用,而且其費用低,副作用少,可用于2歲以下兒童。本文綜述其在治療兒童慢性乙肝中的價值。

1拉米夫定單療法

拉米夫定是一種口服核苷類似物,在體內磷酸化后轉變成三磷酸拉米夫定,從而與脫氧三磷酸胞苷相競摻入DNA鏈,抑制病毒DNA的復制［4］。該藥物快速經消化道吸收,血液濃度在0.5～1.5h即可達到高峰,其生物利用度在成人和兒童分別為82%和68%。拉米夫定主要從腎臟排泄,所以對于有腎功能不全的病人需要減量［5］。1999年美國臨床試驗表明拉米夫定單療法可以明顯改善成人乙肝慢性患者的組織學,病毒學及生化指標［6］，進一步治療可以加強乙肝e抗原血清轉化率。限制長期治療的最主要因素是可能出現抗藥性，然而長期臨床試驗也表明,即使病毒有出現抗藥突變,并不意味著拉米夫定完全失效，乙肝e抗原血清轉陰率仍可繼續維持。兒童對拉米夫定有良好的耐受性，每日每公斤3mg的劑量即可達到最大療效，即使在一些干擾素α治療失效的兒童,拉米夫定仍有一定療效。2002年Jonas等報告了一項聯合研究，在這項臨床試驗中,采取了隨機分組,雙盲和安慰劑對照法,以避免人為偏見，191例兒童接受拉米夫定,97例接受安慰劑，療程為52個星期。該研究表明,按每日每公斤3mg,但總劑量不超過100mg為安全有效劑量，與對照組相比,拉米夫定治療組的病毒學反應率明顯增高。如果病人的轉氨酶至少高于正常范圍的兩倍,拉米夫定的療效更佳［7］。

最近Sokal等報道了兒童接受24個月療程的結果,與成人臨床試驗結果類似。在兒童患者中,長程治療也可維持較好的療效,但病毒出現抗藥突變的概率隨時間的延長而增加［8］。

2拉米夫定和干擾素α聯合療法

由于干擾素和拉米夫定的作用機制不同,它們在聯合使用時,其療效可能會疊加。Schalm等首先在成年患者中進行了試用，他們發現聯合療法增加乙肝e抗原血清轉陰率，其效果在轉氨酶輕度偏高的病人中更為明顯［9］。隨后,Sokucu等在兒童患者中進行了類似的臨床試驗，但他們發現單一用藥與聯合療法的最終結果相似［10］。另外,D’Antiga對23例在圍產期感染了乙肝病毒的兒童進行了聯合治療的觀察，這些患者的轉氨酶基本在正常水平，他們首先接受8周的拉米夫定單一治療,劑量與上述推薦的劑量一致,即每天每公斤3mg,最高不超過每日100mg,每日使用1次，8周后,拉米夫定的劑量不變,但增加干擾素α進行聯合治療，干擾素的每次劑量為每平方米體表面積5MU，聯合療法開始的頭5天,每天用干擾素1次,然后轉為每隔1天1次,總共為44個周。在治療結束時,78%患者的乙肝病毒DNA轉變為陰性,其中17%達到完全消除病毒,乙肝病毒表面抗原持續陰性,并產生抗表面抗原抗體，未發現抗藥突變［11］。

3拉米夫定和香菇多糖聯合療法

雖然拉米夫定和干擾素α聯合療法收到了良好的臨床效果,但是干擾素費用高,不適合廣泛使用。為了尋找拉米夫定與其他藥物聯合使用的可能性,我們進行了拉米夫定聯合香菇多糖的臨床試驗，64例慢性乙肝患者隨機分為兩組,每組32例，一組病人接受拉米夫定單療法,另一組接受拉米夫定和香菇多糖聯合療法，用藥療程為1年，停藥后繼續觀察6個月并進行療效評估，結果發現,拉米夫定聯合香菇多糖并不增加拉米夫定的臨床療效，因此,我們建議,在沒有條件使用干擾素α時,拉米夫定單療法仍為一線選擇。

4乙肝的預防

雖然干擾素,拉米夫定以及其他抗病毒藥的應用正在普及并收到了良好的臨床療效,但預防該病的發生更為重要。首先要宣傳和普及“乙肝是可以預防”的意識，在預防措施上,讓所有嬰兒在出生時接受乙肝疫苗是非常重要的一步，另外,我國臨床研究工作者還發現,使用HBIG可以阻斷乙肝病毒在宮內傳播，在妊娠期的第8、32和36周,靜脈注射200U的HBIG,可起到良好的預防效果，所以,他們推薦對乙肝e抗原和表面抗原陽性或e抗原陰性但乙肝病毒DNA陽性的孕婦進行預防性使用HBIG。

5有待解決的問題

對于決定乙型肝炎的發生、發展及預后的因素,我們仍然了解甚少，我們還不能預測在什么情況下慢性乙肝會轉變為肝硬化和癌變。目前,對于慢性乙肝兒童,拉米夫定單療法和拉米夫定-干擾素α聯合療法仍為最佳選擇，但是,我們需要發展更好的新療法:更為有效的降低及終止病毒復制,并且不出現抗藥突變。

【參考文獻】

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3BhimmaR,CoovadiaHM,AdhikariM,etal.TheimpactofthehepatitisBvirusvaccineontheincidenceofhepatitisBvirus-associatedmembranousnephropathy.ArchPediatrAdolescMed，2003,157(10):1025-1030.

4SeveriniA,LiuXY,WilsonJS,etal.MechanismofinhibitionofduckhepatitisBviruspolymeraseby(-)-beta-L-2’,3’-dideoxy-3’-thiacytidine.AntimicrobAgentsChemother,1995,39(7):1430-1435.

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8SokalEM,KellyDA,MizerskiJ,etal.Long-termlamivudinetherapyforchildrenwithHBeAg-positivechronichepatitisB.Hepatology,2006,43(2):225-232.

9SchalmSW,HeathcoteJ,CianciaraJ,etal.LamivudineandalphainterferoncombinationtreatmentofpatientswithchronichepatitisBinfection:arandomisedtrial.Gut,2000,46(4):562-568.

10SokucuS,GokceS,SuogluOD,parisonofinterferonmonotherapywithinterferon-lamivudinecombinationtreatmentinchildrenwithchronichepatitisB.IndianJGastroenterol,2006,25(3):136-139.

11D’AntigaL,AwM,AtkinsM,binedlamivudine/interferon-alphatreatmentin“immunotolerant”childrenperinatallyinfectedwithhepatitisB:apilotstudy.JPediatr,2006,148(2):228-233.