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【摘要】胃食管反流?。℅ERD）是消化系統常見?ERD的定義為異常的胃內容物（包括十二指腸內容物）反流入食管，產生癥狀并損傷食管黏膜。30%的GERD患者可產生嚴重的并發癥，對生活質量有顯著影響。人群中其發病率為10%，西方國家尤為多見。目前我國隨著社會生活水平的不斷提高GERD的發病呈上升趨勢，近年來，隨著臨床研究不斷深入，許多新技術的應用及抑酸劑、促動力劑的廣泛使用，對GERD的認識及診斷方法有很大發展，療效也顯著改善。本文通過系統回顧近年來GERD的研究與實踐，從而將胃食管反流病發病機制與治療進展綜述如下。

【關鍵詞】胃食管反流病發病機制治療進展

胃食管反流病（Gastroesophagealrefluxdisease,GERD）是由于胃、十二指腸內容物反流入食管引起反酸、反食、燒心等反流癥狀或組織損害。部分病人可伴有食管外癥狀，如反復發作的哮喘、慢性咳嗽、夜間睡眠呼吸暫停、非心源性胸痛、咽喉炎等。胃食管反流病包括內鏡陰性的GERD和內鏡陽性的GERD。內鏡陽性的GERD是指胃鏡下可看到食管黏膜充血、水腫，有食管黏膜破損的表現即反流性食管炎（Refluxesophagitis,RE）。約占GERD的2/3；內鏡陰性的GERD指胃鏡下食管黏膜正常的胃食管反流病，約占GERD的1/3。部分重度反流性食管炎可發展成為Barretts食管，后者為癌前病變。有研究提示［1］，非糜爛性胃食管反流?。╪on-erosiverefluxdisease,NERD）中有不典型癥狀和食管外癥狀的患者較RE高。另外，近年研究傾向認為［2］，NERD與RE并非疾病的不同階段，而是兩種獨立的疾病，其發病機制也可能不同。流行病學調查發現，北京地區成年人胃食管反流典型癥狀（燒心和反酸、反食）的發生率為10.19%，上海地區成年人胃食管反流相關癥狀發生率為7.76%，據此推測兩地區GERD的患病率為5.77%,反流性食管炎的患病率為1.92%［3］。

1發病機制

GERD是上消化道動力障礙性疾病，是抗反流的防御機制下降和反流物對食管黏膜的攻擊作用增強，保護因子與攻擊因子建立的動態平衡被打破所致?？狗戳鳈C制包括食管下端括約肌壓力、食管的廓清能力、食管黏膜組織的抵抗力等，反流物包括胃內容物（包括胃酸、胃蛋白酶）和十二指腸液（包括膽汁、胰液）。

1.1抗反流的防御機制下降研究表明，下食管括約肌（LES）功能失調、食管的清除功能及組織抵抗力的下降在GERD的發生中起著重要作用，可表現為自由反流、用力性反流和反射性反流，分別由LES壓力低下、胃排空延遲、腹內壓升高使跨膈壓增加、一過性LES松弛（TLESR）、食管體部收縮振幅下降引起反流。最近研究表明，TLESR是引起GERD的重要原因，而胃排空障礙、胃內壓增加是TLESR增加的主要機制。Wong等［4］研究了中國人胃食管反流機制后發現，GERD患者與正常對照組的酸反流多數是由TLESR引起的。胃食管反流發生后，大部分反流物通過1～2次蠕動性收縮而迅速被清除，剩下的則由吞下的唾液緩慢地中和，故食管蠕動和唾液產生異常均可參與GERD的致病作用，Chrysos等［5］發現，GERD患者與正常對照組相比，LES靜息壓降低，食管蠕動幅度下降，食管轉運延遲，而有咽下困難，嚴重食管炎和Barrett病史長的患者，食管運動功能更差，食管轉運時間更長。許軍英等［6］研究發現，48.6%的GERD有食管失蠕動和食管遠端低幅蠕動。食管體部運動功能異?？梢娪贜ERD和不同程度的食管炎，而并不僅僅見于重度食管炎，表明食管體部運動功能異常是GERD的重要發病原因之一。GERD不僅可以有消化期的動力減緩，而且還有消化間期移行復合波（MMC）的異常，即MMCⅢ期明顯減少，不能清除胃內容物和十二指腸反流物。臨床上，RE僅發生于部分GERD患者中，有的反流癥狀典型，都不一定有明顯食管組織損害。顯示了食管組織抵抗力在防RE發生有重要地位。它包括上皮前、上皮和上皮后三部分屏障作用。當屏障功能受損時，即使在正常反流情況下，也可致食管炎。反之，當黏膜抵抗和修復能力較強時，對于病理性的反流內鏡下也無食管炎的表現。但研究表明，GERD患者雖然內鏡陰性，但電鏡下可見食管黏膜細胞間隙增大。細胞間隙增大是評價GERD組織損害的可靠指標［7］。

1.2反流物的攻擊作用GERD是一種酸相關疾病，一般認為酸是RE的重要致病因子，絕大多數GERD患者癥狀的發生與酸反流相關，但是酸單獨卻很少引起食管黏膜損害，常常在胃蛋白酶共同作用下引起損害。另外有研究表明，GERD時酸反流可正常，或常有酸反流，但胃酸分泌不一定增多，實際上是酸的錯位。但仍有小部分患者癥狀與酸反流無關，抗酸治療對比部分患者效果可能差。且長反流可能是導致食管炎癥改變的重要因素。pH值監測陰性的食管炎患者可能存在混合型或膽汁反流［8］。GERD致病因子除了胃酸和胃蛋白酶外，多數反流還同時伴有十二指腸液的反流。自Bilitec2000年廣泛應用以來，發現十二指腸內容物反流在GERD中有極高的發病率。BryanT.Green,J.BarryO’Connor［9］在24h酸接觸時間極低的病人中，大多數的胃食管反流病癥狀并非是由于酸反流的研究中，通過回顧性研究了973次24hpH監測結果，并比較了5%的全部酸接觸時間最低和最高的病人。在全部酸接觸時間極低的病人中，僅有12%的癥狀（典型或不典型）與酸反流有關，而在全部酸接觸時間極高的病人中，則有86%的癥狀與酸反流有關。在極低反流低癥狀指數組中年輕女性占多數。許國銘等通過動物研究發現，胃食管反流病的酸及膽汁混合反流占64.7%，單純性酸反流和單純性膽汁反流分別占23.5%和5.9%。膽酸尚是Barrett食管和食管腺癌發生的重要因素［10］。王瑞華等研究發現，在RE和BE患者酸和膽汁的共同反流在其機制中起著重要的作用，RE和BE患者24h食管pH值各項指標明顯高于NERD和對照組，而24h食管膽汁檢測的各項指標RE，BE組也明顯高于NERD組和對照組。說明膽汁反流和酸反流的雙重反流對RE、BE的發生發展起著重要作用，對食管黏膜更具損傷作用［11］。在酸性環境下，胃酸和胃蛋白酶是主要的攻擊因子，在堿性環境下，膽鹽和胰酶則成為主要的攻擊因子。但胃酸能加重膽酸對黏膜的損害作用。

2治療進展

改變生活方式是GERD治療第一步，貫穿在整個治療過程中。包括戒酒、茶、咖啡、可樂飲料，睡前勿進食，減肥，勿穿緊身衣服，抬高床頭15～20cm，避免使用下列藥物：鈣離子阻滯劑、茶堿、安定、酚妥拉明、黃體酮。

2.1抑酸藥GERD是一個酸相關性因子，GERD癥狀緩解和損傷黏膜愈合均高度依賴于胃酸控制［12］。一般將胃內pH=4作為鑒別反流胃液對食管黏膜有無侵襲力的分界點，pH<4的胃液含有活性胃蛋白酶，可引起反流癥狀，損傷黏膜，故提高胃內pH≥4是有效治療GERD的關鍵，胃內pH>4時間的延長與GERD癥狀改善及炎癥愈合有相關性，一般認為，治療GERD時要求24hpH值維持在4以上的時間不少于18h［12］，通過抑制胃酸分泌，使反流液對食管黏膜上皮細胞的損害作用減少，從而減輕癥狀促進病變愈合。質子泵抑制劑（PPI）：是目前治療胃食管反流病（GERD）最有效的藥物之一，通過非競爭性不可逆的對抗作用，抑制壁細胞表面的H+，K+-ATP泵抑制胃酸分泌。正因為壁細胞在長時間空腹后進餐時胃酸分泌最活躍，故一般認為早餐前30min服用PPI效果最好。目前有5種PPI可供選擇（奧美拉唑、蘭索拉唑、雷貝拉唑、潘托拉唑、埃索美拉唑），國外有學者［13］對5241例經內鏡證實糜爛性食管炎患者予埃索美拉唑40mg/d（早餐前30min）或蘭索拉唑30mg/d（早餐前30min）治療，8周后埃索美拉唑組食管炎愈合率92.6%，蘭索拉唑組愈合率88.8%且服用埃索美拉唑第5天，胃內pH>4持續時間為14.0h，高于雷貝拉唑（12.1h）、奧美拉唑（11.8h）、蘭索拉唑（11.3h）和泮托拉唑（10.1h），P<0.001。于是埃索美拉唑減少或消除食管酸暴露作用更為顯著。埃索美拉唑是奧美拉唑的光學異構體，其作用機制類似奧美拉唑，埃索美拉唑比奧美拉唑的肝臟首過代謝更低，故其全身利用度更高，這意味著它在24h內對胃酸的抑制作用更持久、更有效，患者使用埃索美拉唑后胃內pH變異更小，臨床上持續反應性更好［14］，PPI能同時抑制白天和夜間反流，對酸的抑制作用強且持續時間長。在一項比較研究中，蘭索拉唑30mg/d，8周對中、重度GERD的愈合率為91%。而雷尼替丁300mg每天2次愈合率為66%。PPI對大劑量H2RA治療無效的GERD也有效。說明RE達到治愈所需要的抑酸劑量和時間均大于消化性潰瘍。H2受體拮抗劑（H2RA）：H2RA能非常有效地減少夜間酸的分泌，在PPI治療的基礎上加服H2受體拮抗劑可減少部分患者“夜間酸突破”。但在減少白天酸暴露作用不強，采用治療潰瘍的2倍劑量，3個月愈合率，雷尼替丁57%，法莫替丁58%。

2.2促動力藥GERD是上消化道動力疾病，其治療在理論上，首先應改善動力，增加LES張力，改善食管清除功能，增加胃排空。西沙必利是5-羥色胺第4受體（5-HT4）的激動劑，主要作用于消化道平滑肌的肌間神經絲的中間和末端神經元的受體，使膽堿能神經纖維末端釋放乙酰膽堿，促進消化道的動力，加快胃的排空，對全胃腸道平滑肌均有促動力作用，能提高LES張力，促進食管蠕動和酸的清除，具有抗反流作用。許多文獻介紹西沙必利可以有效地增強下食管括約肌的壓力，促進食管收縮的幅度和推進收縮的強度，以及促進胃排空［15］。國內一項多中心研究表明西沙必利10mg，每日4次與雷尼替丁150mg，每日2次治療8周，RE治愈率分別為62.8%和50%。其同類產品莫沙必利片（MosaprideCitrateTablets）是一種新型消化道動力藥，能選擇性的與肌間神經叢的5-HT4強效結合，促進其生理性釋放乙酰膽堿，從而增強上消化道的動力與協調性。多潘立酮片為外周多巴胺受體阻滯劑，直接作用于胃腸壁，可增加食管下部括約肌張力，防止胃-食管反流，增強胃蠕動，促進胃排空，協調胃與十二指腸運動。彭加添等研究表明，枸櫞酸莫沙必利片治療反流性食管炎的療效強于多潘立酮片，而與西沙必利片的療效相當［16］。但西沙必利片在高敏病人中可出現QT間期延長或導致尖端扭轉性室性心動過速。盡管枸櫞酸莫沙必利片的結構也是相似的苯甲酰胺類，但沒有與西沙必利片相似的導致尖端扭轉性室性心動過速的電生理特性［17］。最近研究顯示［18］，γ-氨基丁酸（GABAB）激動劑巴氯芬（baclofen）通過抑制迷走神經信號的傳入、迷走神經中樞孤束核和背核間信號傳遞以及迷走神經信號的傳出來降低的TLESR發生率，從而使GERD患者的胃食管反流次數顯著減少?，F已證實，巴氯芬是LES短時松弛的一種強力抑制劑，但因有很高的副作用發生率，難以作為常規用藥。

2.3黏膜保護劑黏膜保護劑在食管停留短暫，對已受損的食管黏膜的直接保護作用尚不清楚，硫糖鋁之所以能減輕反流癥狀而用于治療反流性食管炎可能由于硫糖鋁與糜爛、潰瘍面上帶正電荷的蛋白結合，形成一層帶電荷的屏障，這層屏障還能吸附膽鹽、胃蛋白酶及胃酸，阻止黏膜被消化［19］。此外，當應用抑酸藥及促動力藥后癥狀仍不緩解，應考慮是否存在十二指腸胃反流，可給予鋁碳酸鎂治療。鋁碳酸鎂可結合胃內膽汁，又可中和胃酸，不影響胃酸分泌，可減少膽鹽及胃酸對食管黏膜損害，服用后癥狀迅速改善。

2.4抗Hp與PPIHp與GERD的關系并不明確。有研究發現Hp和GERD患者對PPI的敏感性之間存在重要的相互作用，即Hp陰性GERD患者用一般PPI劑量對酸控制是不夠的。所以，治療GERD應考慮是否有Hp感染。還有學者指出，Hp感染能預防GERD，根除Hp則引起GERD。相反，新近瑞士學者的研究結果表明，Hp感染與GERD復發呈正相關，根除Hp有助于延長患者緩解期。因此，對長期服用PPI治療的Hp陽性GERD患者是否給予治療。目前尚缺乏結論性的證據，還需要更多的研究［20］。

2.5抗反流方案選擇對輕度患者，可酌情選用抗酸劑、蓋胃平、促動力劑或H2RA；對中度患者，選用H2RA或促動力劑，必要時加大劑量或聯合使用。對重度患者，常選用PPI，如洛賽克、蘭索拉唑等，常能獲得滿意的療效。目前提出采用階梯療法，可應用一步到位，即一開始用PPI，為時2～3個月，治愈和控制反流后，再下梯治療，減少劑量或改成H2RA促動力劑；或開始治療時采用上梯治療（stepup），選用一般治療、抗酸劑，必要時升級到H2RA、促動力劑或合用，如仍無效，則采用PPI抑酸治療。一般而言，對重度的反流性食管炎和癥狀嚴重者，可以用一步到位治療。對較輕度的患者，可以采用上梯治療［21］。

GERD的維持治療已經成為關注的課題。多數病例停用半年后，反流性食管炎復發。因而，強調應進行維持治療。預測復發因素包括：（1）初發為重度RE；（2）初發癥狀重；（3）愈合期癥狀持續存在；（4）有重度的潛在性機械性異常。酌情應用H2RA和促動力劑或PPI。

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