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一術語和定義下列術語和定義適用于本文件

1難治性哮喘（DTA）其定義至今尚未完全統一

英國胸科協會（BTS）認為，每日需要吸入丙酸倍氯米松（BDP）或布地奈德（BUD）大于800μg，或氟替卡松（FP）大于500μg，不管臨床有無癥狀，均稱為難治性哮喘（DTA）。歐洲呼吸協會則認為兒童每日吸入＞800μg、成人每日吸入＞2000μg的BDP，或是相當劑量的其他吸入型糖皮質激素（ICS）而仍有頻繁癥狀、須要用營救性的支氣管擴張劑每周在3次以上者為DTA。2006年版GINA對DTA的定義為：經第4級治療（即大劑量ICS＋LABA的聯合治療）仍要加另一種控制藥（如緩釋茶堿或白三烯調節劑），癥狀仍未得到適當控制者（即第4級藥物正規治療仍出現2級輕度或3級中度癥狀者）稱DTA。美國胸科協會（ATS）認為DTA由嚴重哮喘引起。現認為按規范治療不能控制即是DTA。

2咳嗽變異性

哮喘（CVA）是一種特殊類型的哮喘，咳嗽是其惟一或主要臨床表現，無明顯喘息、氣促等癥狀或體征，但有氣道高反應性。

3最大呼氣流量

（PEF）也稱最高呼氣流速、最高呼氣流量等，指用力呼氣時的最高流量，是臨床常用的通氣功能指標之一。

41秒用力呼氣容積

（FEV1）指最大吸氣至肺總量位后1秒之內快速呼出量，是反應氣道阻塞程度的重要指標，臨床上常以FEV1/用力肺活量FVC的比值（FEV1%）做判定。

二設計與評價技術要點

1研究背景

1.1概述

支氣管哮喘是兒童期最常見的、由多種細胞，包括炎性細胞（嗜酸性粒細胞、肥大細胞、T淋巴細胞、中性粒細胞等）、氣道結構細胞（氣道平滑肌細胞和上皮細胞等）和細胞組分參與的氣道慢性炎癥性疾病。這種慢性炎癥導致氣道反應性的增加，通常出現廣泛多變的可逆性氣流受限，并引起反復發作性的喘息、氣促、胸悶或咳嗽等癥狀，常在夜間和（或）清晨發作或加劇，多數患兒可經治療緩解或自行緩解。哮喘可見于任何年齡。30%的患兒在1歲時有癥狀，80%～90%的患兒首兼癥狀出現在4～5歲前。大部分患兒只有偶然的輕、中度發作，相對比較容易管理，少數為嚴重難治性哮喘，常年發作多于季節性發作。長期研究指出，50%的哮喘患兒在10～20歲癥狀消失，但在成人還有可能發作。

1.2品種的前期工作基礎

綜述品種藥學、藥效學、毒性、臨床、文獻（同類產品及藥物組成）研究情況，尤其是對幼年動物和不同年齡段兒童的安全有效性情況，從中發現對本次臨床試驗有價值的信息，分析品種對人體的可能危險與受益。

2研究目標

2.1研究計劃

小兒支氣管哮喘中藥新藥品種的開發，一般要經歷有效性的探索和確證兩個階段，每個階段都可能設計一個或多個臨床試驗。因此，制定研發策略，做好頂層設計，對于品種的成功開發都非常重要。

2.2試驗目的與觀察指標

治療支氣管哮喘的中藥品種主要有兩類。一是緩解或輔助緩解哮喘癥狀（急性發作期）的藥物；二是控制或輔助控制哮喘病情（慢性持續期）的藥物。有效性觀察指標包括肺功能（峰值呼氣流速PEF）、日間癥狀、夜間癥狀、應急緩解藥的使用次數、急性發作（需使用全身激素治療）率等。其安全性評價，應結合品種的前期安全性研究數據、本病特點，合理選擇觀察指標。

3試驗總體設計

3.1對照與聯合用藥試驗

對于緩解哮喘癥狀類中藥品種，一般選擇公認有效的口服速效類緩解藥物作對照，如有安全有效、同類可比的中藥制劑，也可酌情選用。控制性藥物，可以選擇激素吸入療法（ICS）作對照。在基礎治療前提下，如病情允許，可以考慮采用或增加安慰劑對照。若屬于輔助性用藥，可以采用聯合用藥的試驗方法，即在GINA有關規范治療基礎上加用被試中藥。

3.2隨機與分層

建議采用區組（分段）隨機法。兒童臨床試驗的分層因素主要是年齡。由于5歲以內小兒哮喘隨著年齡的增長，多數可以自行緩解，其確診難度大，治療方案相對更加保守。因此，如品種的適用范圍要涵蓋整個兒童年齡段，建議以5歲為界進行年齡分層。

3.3盲法

為解決偏倚，原則上應采用雙盲法，如試驗藥與對照藥在規格與使用方法等不相同，可以考慮采用雙/單模擬技術。未設計盲法者，應說明理由或擬采取的補救措施。

3.4多中心

臨床試驗需要在多中心（至少3家）同期進行，具備地域代表性。

3.5檢驗類型

根據試驗階段和對照藥品的不同，可以選擇差異性檢驗、優效檢驗或非劣效檢驗。

3.6樣本量估算

確證性試驗需要估算有效性評價所需的樣本量。樣本量的估算，除了設定一、二類錯誤的允許范圍外，還要根據臨床意義，確定非劣效/優效界值。同時，需要該品種或其同類品種前期臨床研究數據的支持。樣本量的最終確定，應結合《藥品注冊管理辦法》和《中藥注冊管理補充規定》有關最小例數的規定。

4診斷標準

4.1哮喘西醫診斷標準

建議采用全國兒科哮喘防治協作組2008年修訂的《兒童支氣管哮喘診斷與防治指南》標準。①反復發作喘息、咳嗽、氣促、胸悶，多與接觸變應原、冷空氣、物理、化學性刺激、呼吸道感染以及運動等有關，常在夜間和（或）清晨發作或加劇。②發作時在雙肺可聞及散在或彌漫性，以呼氣相為主的哮鳴音，呼氣相延長。③上述癥狀和體征經抗哮喘治療有效或自行緩解。④除外其他疾病所引起的喘息、咳嗽、氣促和胸悶。⑤臨床表現不典型者（如無明顯喘息或哮鳴音），應至少具備以下1項：a支氣管激發試驗或運動激發試驗陽性；b證實存在可逆性氣流受限[支氣管舒張試驗陽性：吸入速效β2受體激動劑（如沙丁胺醇）后15min，FEV1增加≥12%；抗哮喘治療有效：使用支氣管舒張劑和口服（或吸入）糖皮質激素治療1～2周后，FEV1增加≥12%；PEF每日變異率（連續監測1～2周）≥20%]。符合第①～④條或第④、⑤條者，可以診斷為哮喘。哮喘分期：急性發作期、慢性持續期和臨床緩解期。急性發作期，指突然發生喘息、咳嗽、氣促、胸悶等癥狀，或原有癥狀急劇加重。慢性持續期，指近3個月內總是不同頻度和（或）不同程度地出現過喘息、咳嗽、氣促、胸悶等癥狀。臨床緩解期，指經過治療或未經治療癥狀、體征消失，肺功能恢復到急性發作前水平，并維持3個月以上。哮喘病情嚴重程度分級：主要用于初次診斷和既往雖被診斷但尚未按哮喘規范治療的患兒，作為制定起始治療方案級別的依據。

4.2咳嗽變異性哮喘的診斷

①咳嗽持續＞4周，常在夜間和（或）清晨發作或加重，以干咳為主；②臨床上無感染征象，或經較長時間抗生素治療無效；③抗哮喘藥物診斷性治療有效；④排除其他原因引起的慢性咳嗽；⑤支氣管激發試驗陽性和（或）PEF每日變異率（連續監測1～2周）≥20%；⑥個人或一、二級親屬特應性疾病史，或變應原檢測陽性。以上①～④項為診斷基本條件。

4.3中醫辨證標準

建議參照《中醫兒科常見病診療指南》（2012）。①風寒束肺證：主癥，氣喘、喉間哮鳴、咳嗽、胸悶。兼癥：痰液清稀色白、泡沫多、易咯、噴嚏、鼻塞、流清涕、唇青、形寒肢涼、無汗、口不渴、小便清長、大便溏薄、咽不紅。舌脈：舌質淡紅；苔薄白或白滑；脈浮緊，指紋紅。具備主癥2項、兼癥至少5項，參考舌脈可辨證。②痰熱阻肺證：主癥，氣喘，聲高息涌、喉間哮鳴、咳嗽痰壅、胸悶。兼癥，痰黏、色黃、難咯、鼻塞、流涕黃稠、身熱、面紅唇干、夜臥不安、煩躁不寧、口渴、小便黃赤、大便干、咽紅。舌脈，舌質紅；苔薄黃或黃膩；脈浮數或滑數，指紋紫。具備主癥2項、兼癥至少5項，參考舌脈可辨證。③外寒內熱證：主癥，氣喘、喉間哮鳴、咳嗽、胸悶。兼癥，痰黏、色黃、難咯、噴嚏、鼻塞、流清涕、惡寒、發熱、面色紅赤、夜臥不安、無汗、口渴、小便黃赤、大便干、咽紅。舌脈，舌質紅；苔薄白或黃；脈浮緊或滑數，指紋浮紅或沉紫。具備主癥2項、兼癥至少5項，參考舌脈可辨證。④肺實腎虛證：主癥，氣喘，動則喘甚、喉間哮鳴，持續較久、胸滿、咳嗽。兼癥，痰稀、色白、易咯、形寒肢冷、面色蒼白或晦滯少華、神疲倦怠、小便清長。舌脈，舌質淡；苔薄白或白膩；脈細弱或沉遲，指紋淡滯。具備主癥2項、兼癥至少3項，參考舌脈可辨證。⑤脾腎陽虛證：主癥，喘促乏力，動則氣喘、咳嗽無力。兼癥，形體消瘦、形寒肢冷、腰膝酸軟、面白少華、腹脹、納差、夜尿多、便溏、發育遲緩、氣短、心悸。舌脈，舌質淡；苔薄白；脈細弱；指紋淡。具備主癥2項、兼癥至少5項，參考舌脈可辨證。⑥肝腎陰虛證：主癥，喘促乏力，動則氣喘、咳嗽無力。兼癥，干咳少痰、痰黏難咯、盜汗、形體消瘦、腰膝酸軟、面色潮紅、午后潮熱、口咽干燥、手足心熱、便秘。舌脈，舌紅少津；苔花剝；脈細數；指紋淡紅。具備主癥2項、兼癥至少5項，參考舌脈可辨證。

5受試兒童的選擇

5.1入選標準

①兒童哮喘的病例入選應符合GINA及《兒童支氣管哮喘診斷與防治指南》（2008）中定義的診斷標準。同時應符合中醫辨證標準。②年齡：注冊前臨床試驗的入選年齡多選擇5歲以上（可以進行肺功能檢測）。③分期、分度：以緩解哮喘癥狀為治療目的藥物，一般選擇急性發作期病例入組。以控制病情為治療目的，一般應選擇未經規范治療的輕、中度持續病例。④病程：急性發作期病程一般限制在3d以內入組；慢性持續期則在3個月以上。⑤肺功能指標的限定：對于緩解癥狀類藥物，肺功能可以是療效評價的主要指標，必要時應規定基線肺功能指標的納入標準，一般可以FEV1或PEF占預計值的50%～80%，吸入短效β2受體激動劑后FEV1或PEF改善12%～15%為入選條件。⑥診前用藥：若以控制病情為目的，可入選尚未按GINA方案規范治療者。為避免干擾療效評價，可能有必要對診前用藥給予限定。⑦知情同意過程符合規定，法定人或與受試兒童共同簽署知情同意書。

5.2排除標準

①可造成氣喘或呼吸困難的其他疾病患兒，宜排除。②與哮喘相似臨床表現和肺功能損害的疾病，如肺結核、肺間質纖維化、支氣管擴張、胸廓畸形等疾病患兒，宜排除。③合并心血管、腦血管、肝腎和造血系統等原發性疾病患者，或有惡性腫瘤、結核病等消耗性疾病的患兒，宜排除。④不符合納入標準的病情分型，如哮喘間歇狀態、重度或危重度急性發作、緩解期的患兒，應列入排除標準。⑤部分患兒對制劑使用存在問題，如不能正確使用氣霧劑等，應列為排除病例。⑥某些緩解急性癥狀藥物或維持治療藥物，如合并用藥規定可用，對這些藥物過敏及對已知試驗制劑組成成分過敏者應排除。⑦既往發生過重癥哮喘，如行插管或機械通氣者，為安全起見，宜排除。⑧方案中規定應用ICS者，消化系統潰瘍和/或發生過消化道出血患兒應予排除。⑨診前應用β受體阻滯劑者，宜排除。⑩入選前6周內發生呼吸道感染者，由于氣道黏膜尚不一定完全修復，也應考慮排除。○11根據研究者的判斷，具有降低入組可能性或使入組復雜化的其他病變患兒或情況，如生活環境不穩定，交通不便等易造成失訪的患兒，宜排除。

5.3受試兒童退出

（脫落）標準①研究者決定退出：a出現過敏反應或嚴重不良事件，根據醫生判斷應停止試驗者。b試驗過程中，患者罹患其他疾病，影響療效和安全性判斷者。c受試兒童依從性差（試驗用藥依從性＜80%，或＞120%），或自動中途換藥或加用本方案禁止使用的中西藥物者，如糖皮質激素、抗組胺制劑、抗白三烯制劑、長效β2受體激動劑、色甘酸鈉等影響療效評價者，則應退出研究。d各種原因的中途破盲病例。e試驗過程中受試者原有病情加重，超出了入選病情，或試驗中出現了其它影響有效性判斷的病征，根據醫生判斷該病例應該停止臨床試驗，并作無效病例處理。如因哮喘需住院/急診；因哮喘需增加口服或吸入糖皮質激素；FEV1較基線水平降低＞20%；PEF（晨間）較基線水平降低＞35%，持續2d；每日按需使用β2受體激動劑≥10次，持續2d。f隨機化后，發現嚴重違反納入標準或排除標準者。②受試兒童自行退出：a無論何種原因，患者不愿意或不可能繼續進行臨床試驗，向主管醫生提出退出試驗要求而中止試驗者。b受試兒童雖未明確提出退出試驗，但不再接受用藥及檢測而失訪者。

5.4臨床試驗的中止

指臨床試驗尚未按計劃結束，中途停止全部試驗。試驗中止的目的主要是為了保護受試兒童權益，保證試驗質量，避免不必要的經濟損失。①申辦者、研究者可以中止1項臨床試驗，但應闡明理由，并通知有關各方。倫理委員會可以終止或暫停已批準的臨床試驗。國家食品藥品監督管理部門可以撤銷藥品臨床研究批件。②中止1項臨床試驗的理由：a試驗中發生嚴重安全性問題。b試驗中發現藥物治療效果較差，甚至無效，不具備臨床價值。c試驗中發現臨床試驗方案有重大失誤，或者方案雖好，但在實施中發生嚴重偏差，難以評價藥物療效，應中止試驗。d申辦者基于其他原因中止試驗。

5.5結束全部臨床試驗的規定

除達到方案預先設定的結束臨床試驗條件外，一般而言，完成計劃中的最后1例病例隨訪，即標志一次臨床試驗的結束。

6給藥方案

6.1試驗用藥品規格、包裝和標簽的說明

與《小兒急性上呼吸道感染中藥新藥臨床試驗設計與評價技術指南》相應部分的內容相同。

6.2試驗用藥品的隨機編盲

與《小兒急性上呼吸道感染中藥新藥臨床試驗設計與評價技術指南》相應部分的內容相同。

6.3試驗用藥品的登記與使用

記錄、遞送、分發方式、退回或銷毀及保存、儲藏條件與《小兒急性上呼吸道感染中藥新藥臨床試驗設計與評價技術指南》相應部分的內容相同。

6.4試驗用藥品的清點

與《小兒急性上呼吸道感染中藥新藥臨床試驗設計與評價技術指南》相應部分的內容相同。

6.5用法用量

試驗用藥品的劑量、給藥途徑、給藥方法和給藥次數。

6.6療程

對于兒童哮喘而言，緩解急性發作癥狀藥物，療程一般設為1～2周；控制性藥物，往往設計療程4～8周甚至6個月以上或更長期的試驗，來驗證療效是否能維持且沒有藥物耐受。

6.7合并用藥的規定

哮喘是一種可變性疾病，加之中藥的作用特點，在臨床試驗中發生病情變化時，增加額外的治療措施或合并用藥常常是不可避免的。所有合并用藥的情況，包括支氣管舒張劑、口服糖皮質激素、吸入糖皮質激素、抗生素、黏痰溶解劑、抗氧化劑等，均要詳細記錄。試驗期間有哮喘癥狀時可按需使用速效β2受體激動劑如沙丁胺醇緩解癥狀；繼發細菌感染時可使用抗生素；禁止使用哮喘控制藥物和其他緩解藥物等；止咳平喘中藥也應禁止使用。試驗期間，如發生哮喘急性發作，可參照《兒童支氣管哮喘診斷與防治指南》制定的哮喘急性發作流程處理；以急性發作期為適應癥，若原有哮喘維持治療，給藥劑量和方式應恒定不變。

7安全性評價

哮喘是一種慢性氣道炎癥性疾病，不僅需要緩解癥狀治療，而且通常需要長期維持治療甚至終身治療。因此，安全性的考量應當優先于有效性的考量。

7.1試驗用藥品可能的不良反應

可根據品種自身特點和前期安全性研究基礎（包括同類品種），對可能的毒性靶器官或兒童針對性的安全性指標密切觀察。

7.2安全性評價指標及觀察時點

臨床不良事件（癥狀、體征、疾病、綜合征），血、尿、便常規，肝腎功能（丙氨酸氨基轉移酶ALT、天冬氨酸氨基轉移酶AST、總膽紅素TBIL、直接膽紅素DBIL、堿性磷酸酶ALP、γ-谷氨酰轉肽酶γ-GT，血肌苷Cr、腎小球濾過率e-GFR等），心電圖，血清電解質。除血、尿、便常規，肝、腎功能和心電圖等安全性指標外，還應根據處方特點、臨床前毒理試驗結果、適應癥特點等選擇具有針對性的安全性評價指標，療程長達6個月或1年的控制性藥物，還應將生長發育指標納入觀察。吸入給藥，是目前哮喘西醫治療的主要途徑。中藥臨床試驗往往采用西藥對照或用作基礎治療、臨時用藥，因此，也應重視其可能出現的特殊的安全性問題，如吸入糖皮質激素導致的聲帶疾病、口咽部真菌感染或口腔潰瘍等。歐洲藥物評審組織（EMEA）甚至建議，進行藥物對纖毛功能的影響以及吸入藥物全身吸收程度的評價。對于兒童哮喘長期使用ICS，必須考慮到對腎上腺皮質功能和生長發育的影響。

7.3不良事件

（AE）的記錄和判斷與《小兒急性上呼吸道感染中藥新藥臨床試驗設計與評價技術指南》相應部分內容相同。

7.4嚴重不良事件（SAE）的處理

與《小兒急性上呼吸道感染中藥新藥臨床試驗設計與評價技術指南》相應部分內容相同。

7.5未緩解的不良事件

與《小兒急性上呼吸道感染中藥新藥臨床試驗設計與評價技術指南》相應部分內容相同。

8有效性評價

8.1基線指標

人口學資料、病程、病情、合并疾病及用藥等。

8.2有效性觀察指標與觀察時點

①PEF（晨間/夜間）與基線變化值，每日記錄。②PEF周內變異率，每日記錄。③支氣管舒張前FEV1、FEV1%預計值（上午8−10時），用藥前后檢測。④日間、夜間癥狀出現天數、頻度及評分，用藥前后記錄。⑤活動受限評分；用藥前后觀測，治療結束后判定。⑥緩解藥物（短效β2受體激動劑）使用累計次數、日均次數，每日記錄。⑦哮喘控制水平分級，療程結束判定。⑧兒童哮喘控制測試（C-ACT），療程結束后判定。⑨中醫證候療效、中醫單項癥狀療效，療程結束判定。⑩脫落例數，試驗結束計算。○11急性發作次數，試驗結束計算。緩解癥狀用藥，可以晨起PEF變化值為主要指標；控制性用藥，可以哮喘控制水平為主要指標。

8.3指標觀測方法

①PEF的測量方法與變異率計算，測量方法包括a晝夜檢查法，即每天早晚各測定1次；b4次檢查法，即每間隔6h測定1次；c按需檢查法，即按照患者癥狀測定；d用藥前后檢查法，使用支氣管擴張劑治療前后分別測定。以上方法可單獨采用，也可以交叉混合采用。推薦選擇晝夜檢查法。PEF都有一定的晝夜周期性變化，PEF值在凌晨4時達低谷，此時測量氣流阻塞程度偏高；在下午4時達高峰，此時測量氣流阻塞程度偏低。因此，PEF值與基線比較時，選擇同為晨間或同為夜間測量值相比較。PEF變異率的計算方法有兩種，分別為：PEFR（%）=[（PEF最大值-PEF最小值）/（PEF最大值＋PEF最小值）]×0.5×100%；PEFR（%）=PEF最小值/PEF最大值×100%。一般選用第一種計算方式。即周內PEFR（%）=[（周內PEF最大值－周內PEF最小值）/（周內PEF最大值＋周內PEF最小值）]×0.5×100%。②兒童哮喘控制測試（C-ACT），哮喘控制測試（ACT）是近年推出的簡易評價方法，通過測試可以評價哮喘的控制狀態，從而提醒患者是否應該就醫或改變治療方案。ACT分為兩套問卷，12歲以上和成人稱為ACT，包括5個問題；4～11歲的患兒使用的稱C-ACT，包括7個問題，分別需要家長和患兒共同回答。

8.4咳嗽癥狀積分與肺部體征分級量化

參照《中醫兒科常見病診療指南》制定。

8.5療效評價標準

①哮喘控制水平分級。②中醫證候療效標準：臨床控制指證候積分減少率≥90%；顯效指證候積分減少率≥60%，＜90%；有效指證候積分減少率≥30%，＜60%；無效指證候積分減少率＜30%。證候積分減少率=（治療前證候積分和－治療后證候積分和）/治療前證候積分和×100%。③將臨床控制＋顯效，作有效率統計。

9試驗流程

9.1導入期

對于急性發作期患兒，因發病時間短，無法設計導入期；對于哮喘慢性持續期兒童，必要時應設計至少1～2周的導入期，以對診前用藥進行洗脫，并穩定基線。導入期內出現哮喘急性發作者，參照2008年《兒童支氣管哮喘診斷與防治指南》制定的哮喘急性發作流程處理，并不再納入試驗。

9.2治療觀察期

緩解急性發作期癥狀藥物，為觀察即時平喘效果，觀察時點可設計為初次給藥后的0.5、1、2、3、4、8、12h；為觀察反復應用的有效安全性，可再設3、5、7、14d若干個時點。控制病情藥物，可每2～4周設1個時點。應設立受試者日志，記錄每日早、晚的肺功能PEF測定值。

9.3隨訪期

根據品種特點、試驗目的和指標觀察需要，考慮是否設置有效性隨訪期。試驗中出現不良事件，應隨訪至恢復正常或穩定。

10數據管理和統計分析與《小兒急性上呼吸道感染中藥新藥臨床試驗設計與評價技術指南》相應部分內容相同。

11質量控制與保證

11.1肺功能測定

肺功能FEV1、PEF等，是支氣管哮喘的主要療效評價指標。即便是5歲以上兒童，對肺功能檢測儀、峰速儀的使用也經常做不到一學就會，因此必須認真地進行用法訓練。肺功能FEV1檢測時，要求受試兒童坐直或站直，保持頭部自然水平，夾上鼻夾，口唇包緊口器防止漏氣，松解過緊的腰帶及衣服領口等，測定過程中依據完成情況決定測試次數，并取最佳值作為參數記錄。峰速儀測定PEF時，要求患者取立位或坐位，做深吸氣；將峰值流速儀的開口含在口內，用口唇包緊，不要漏氣；用最大力氣盡可能地呼出氣體，記下所測得的數值；再重復做2次，取3次中最大的1次數值，作為正式結果記錄下來。

11.2試驗前的研究者培訓

①常規肺通氣功能檢測，建議參照美國胸科協會（ATS）標準。測試前先由經正規培訓的肺功能操作技術人員對測試系統進行環境參數、容量定標校準，然后記錄被測兒童身高、體質量，并訓練其能夠正確完成規定動作后進行測定。②方案、中醫分級量化標準，建議臨床試驗前對研究者進行培訓。③受試兒童脫落后，研究者采取積極措施（如登門、預約隨訪、電話、信件等）盡可能與受試兒童聯系，詢問理由、記錄最后一次服藥時間、完成所能完成的評估項目。

11.3提高受試兒童依從性的措施

加強對患兒家長的教育，了解每天測量PEF值的必要性，同時設立《受試者日志》，詳細記錄PEF的檢測時間和檢測值，以便計算出準確的PEFR。增強PEF檢測及填寫受試者日志的依從性。控制病情藥物的療程設置6個月以上者，應采取積極措施，如合理設置觀察時點，盡量減少隨訪次數等，提高受試者依從性。

11.4監查與稽查

與《小兒急性上呼吸道感染中藥新藥臨床試驗設計與評價技術指南》相應部分內容相同

11.5受試兒童的依從性判定

一般采用藥物計數法：試驗用藥依從性＝實際應用量/方案要求應用量×l00%。

作者：馬融單位：中華中醫藥學會兒科分會臨床評價學組