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中藥新藥范文第1篇

21世紀將是科學技術發展突飛猛進的時代，科學發展的綜合化，技術發展的高新化以及高新科技的產業化是21世紀科學技術發展的主要特征，這一趨勢將在新藥研究開發中得到充分的體現。本文試論世紀之交中藥新藥研究開發現狀及思考，以期加快中藥新藥創新的步伐。

一、現狀

美國輝瑞公司生產治療男性功能障礙的藥物——“偉哥”，一些樂觀的預測甚至認為它年銷售額能達到創紀錄的110億美元。偉哥自1998年3月獲美國FDA批準以來，風靡世界，說明新藥可獲取幾乎是無限的高額利潤。即使深知一類創新藥在發達國家耗時10～12年，耗資2億美元以上，且高風險，世界各大跨國公司仍然投入其年營業額的15%～20%研究開發新藥［1，2］。

中藥研究開發是國際熱門課題：國際市場每年藥用植物及制品(包括保健品等)的交易額超過300億美元。日本是較重視中藥研究開發的國家，年銷售額達1500億日元。美國國會1994年批準了把草藥列為《飲食補充劑》的法案之后，1997年又制定了“植物藥在美批準法”(草案)，不再要求草藥產品是已知結構的單體純品，而可以是成分固定、療效穩定、安全可靠的復方混合制劑。德國在歐洲是傳統藥年銷售額最大國家，達22億美元［2］。德國DrSchwabe生產的銀杏葉提取物制劑Tebonine(促進腦血管循環)年銷售額超過1億美元，銀杏葉及其制劑僅在歐洲市場年銷售額就達幾億美元；德國寶靈家大藥廠則是新型植化產品的主要開發者，開發喜樹堿系列、莨菪胺類和育享賓等產品；其它德國公司還在開發山梗菜堿(可幫助戒煙)以及一種可用于合成抗抑郁藥和抗老年癡呆癥新藥的中間體“檳榔堿”。在東亞國家中印度植物中開發出若干種有藥用價值的新成分，胡黃連中提取的“胡黃連素”，用于治療漫性乙肝，以及來自巴戟天根的一種新型成分“bacoside”，作為增智藥品，用于提高人的記憶力［3］。

我國的中藥新藥研究開發已走上科學化、規范化、標準化和法制化的軌道。至今已有1141種中藥新藥通過注冊，其中一類新藥占11.5%，二類占6.5%，三、四類各占40%，五類占2%。反映新藥研制水平的一二類新藥的數量明顯偏少；對于三類新藥的研制也多相重復，忽視了發展創新、基礎研究及科研水平的提高；研制的整體水平不高，低水平重復現象嚴重［4］。盡管如此，新藥仍取得了很高的經濟效益，占整個藥品銷售額10%以上，利潤大約在20%以上，1997年年銷售額超過1億元的中藥新藥50個品種以上。從野生植物黃花蒿分離抗瘧有效成分青蒿素對急性腦瘧療效較好，是新型結構的抗瘧藥；為提高抗瘧效價，進行了大量結構改造工作，成功地研制出蒿甲醚、雙氫青蒿素、青蒿烷酯等新型衍生物，此藥被國際認可，引起了廣泛注意。抗早孕藥天花粉和男用避孕藥棉酚也受到國內外重視。

中藥的發展前景十分廣闊，已受到世界的矚目。中國已向美國FDA進行了首次的復方中藥注冊申請，并分別于1997年12月和1998年3月通過了“復方丹參滴丸”和“銀杏靈”新藥臨床研究(IND)預審，實現了中藥的歷史性突破［5］，隨之而來將會有更多成熟的中藥品種進入世界。

二、面向21世紀中藥新藥研究、開發的思考

1.加強天然產物活性成分研究，從中尋找一類新藥

1805年從阿片中分離出嗎啡標志著單體化合物作為新藥來源時期開始。近年來，從天然產物中研究開發新藥，最引人矚目的成果當算紫杉醇，1992年批準上市，作為治療卵巢癌的首選藥物。近70年來，我國先后研制出70余種高特新藥廣泛應用于臨床，其中，兩個舉世公認的具有劃時代意義的麻黃素和青蒿素，都是從我國常用中藥發掘出來的。對天然藥物進行深入的化學與生理活性的研究，從而發現臨床上有用的原型藥物，存在著極大的機遇，發現具有開發前景的新類型結構化合物作為先導化合物，經結構修飾和改造，尋找療效更高、結構更為簡單，并且便于大生產的、安全有效的候選化合物，再經臨床驗證判斷這個化合物是否能成為新藥而上市。據報道，現在臨床用藥一半來自天然產物及其衍生物。如嗎啡研究發展了異喹啉類生物堿的研究，導致了鎮痛藥杜冷丁的發現。我國學者從實踐中總結了寶貴經驗，歸納上升到理論(1)生物同型基取代說，(2)活性成分相結合，(3)受體假說，(4)藥物潛伏化，(5)中草藥有效化學成分配位化學學說，并獲得一些成果。總之，從以上多種途徑拓展了由中草藥有效成分創新的廣闊領域，成功率高。它是當今擺脫我國西藥研究以仿制為主的被動局面的出路所在。此外，有關近代生物轉化和生物合成理論和技術，也應認真汲取，以開闊新藥研制思路［6］。

2.進行新藥的二次開發

對過去研究方面得出的一些不太成熟的成果進行系統的學習和總結，選擇有潛力的苗頭進行二次開發。從分離出混合組分作為藥物的可以進一步把各個單體分開，分別檢驗其療效，然后或者單用，或者用化學單體組方。如抗感染的雙黃連和抗風濕性關節炎的白芍總甙［1］。又如最近報道的常用中藥黃芪通過系統成分分析，從黃芪總皂甙分離出21種成分，其中黃芪皂甙Ⅲ、Ⅳ、Ⅵ治療心力衰竭有效，以黃芪皂甙Ⅳ療效最佳，可能成為新型的非洋地黃類強心藥物。又據最近信息，美、韓從高麗參發現一種全新成分人參甙Rf，可能作為新型非成癮性高效止痛劑［6］。

3.從古方、驗方研究開發中藥新藥

古方、驗方通常是千百年來臨床經驗總結，許多方劑療效確切，這是我國的優勢，是新藥研究的前提。從臨床、藥理證明青黛是治療慢性粒細胞白血病“當歸蘆薈丸”的有效單味藥，從中分得有效成分靛玉紅，再經結構改造合成了“異靛甲”，其療效更高，毒性更小。陳竺教授等對民間用于治療淋巴結核、皮膚癌等有效的驗方(含砒霜、輕粉、蟾酥)逐一篩選，從復方到單味中藥砒霜，又到化學純三氧化二砷，終于研制成功“以毒攻毒”的“癌靈一號”注射液，創造了白血病臨床治療的“人間奇跡”。

4.加強中藥有效部位研究，提高中藥新藥研制水平

中藥有效部位研究，可為相關學科的融合滲透提供新的增長點和新領域，創造有中國特色的新醫藥學。

中醫臨床用藥的主要形式是中藥復方，它是中醫理法方藥的具體運用，體現了中醫治療重視扶正祛邪，標本兼治等整體觀、系統論和辨證施治的法則，是多系統、多靶點和多層次發揮全方位藥效作用的治療方法，所有這些都非單一成分所能概括達到的。根據中醫理論和臨床經驗，開發中藥復方的有效部位能較好地顯示這種優勢和特色［4］。

喬延江等從化學的角度對有效中藥復方研究進行了全面的探討［7］。因為復方藥效不僅與藥效物質或藥效物質群有關，而且與輔助成分也有關。因此，越來越多的人開始進行所謂的多模式、多指標控制體系的研究工作。化學模式識別被認為是較理想的方法之一，用化學計量學的方法關聯化學數據陣與藥效數據陣，確定可用于復方質量控制的模式，并對未知樣本進行識別。直接試驗方法應用于中藥復方全方篩選、優化研究取得了可喜的結果；直接試驗設計運用蒙托卡洛方法，在規定的實驗域內隨機模擬取點，結合藥效實驗，經分析、整和、比較、評價等操作，最終確定“最優”復方。

確定復方有效部位，探討有效部位的主次(即有效部位的君、臣、佐、使)，建立復方量效關系，對有效部位中主要藥效物質基礎或者主要藥效物質群的研究是中藥復方化學研究的重點，也是探明中藥復方配伍規律、藥效作用機制的基礎。只有這樣才能不斷推出組方合理、工藝先進、高效安全、體現中醫藥特色的中藥新藥，推動中藥走向世界。

5.將生物技術應用于中藥新藥的研究

應用生物技術特別是基因工程，對于開發新藥有重要的指導意義。中藥化學成分代謝關鍵酶的基因調控、發酵培養條件的調控，可以大大增加有效成分的含量，在研制開發中藥新藥的過程中，對活性成分的分離純化，構效關系的研究，定向誘導有效活性成分的生成，新劑型、新工藝的研制等都可應用生物技術［8］。

6.測試分析方法的現代化是提高中藥新藥研制水平的保證

長期以來檢測中藥及其制劑是以TLC、HPLC等為主，這些手段所提供的參數，如Rf值、tR值等都不是絕對的，而是儀器設備依存的；作為標準參數，尚存在一定困難。從分析儀器發展的趨勢來看，聯用技術將會逐漸替代獨立的分離和分析儀器。氣質聯用(GC/MC)或氣相色譜傅里葉變換紅外光譜聯用(GC/FTIR)或氣相色譜傅里葉變換紅外光譜質譜聯用(GC/FTIR/MS)用于中藥揮發性樣品分析。電噴霧(ESI)或離子噴霧技術以及近期發展起來的大氣壓離子化技術能夠把極性強、不揮發和熱不穩定的化學成分的離子從溶液中蒸發出來，進行質譜分析，從指紋鑒定的角度來看它是遠較色譜優越，如質荷比，是一個物理參數，不會受儀器和實驗條件不同變化，容易建立標準譜圖庫；質譜儀提供的分子量是指示成分化學屬性的重要參數；對于一些非極性成分可以應用大氣壓化學電離(APCI)。除上述優點外，還提供液相色譜質譜(LC/MS)以及液相色譜質譜質譜(LC/MS/MS)聯用等技術，亦可與新興的分離技術如毛細管電泳(CE)相結合，使成分分離的能力大大提高；CE/MS和CE/MS/MS是研究中藥復雜體系，尤其是復方的有力工具。此外超臨界色譜(SFC)和高速逆流色譜(HSCCC)在中藥分析中頗為有用。

上述的高新科技儀器無疑會在中藥研究和質量析方面產生突破性的沖擊，這些高效率和高信息量的分析方法將不可避免地成為質量分析方法的主流［9］。

7.制劑工藝現代新技術新方法的應用

如微波萃取、超臨界萃取、液滴逆流萃取、超聲波萃取等和分離技術中的層離技術、大孔吸附技術、凝膠分子篩選技術、模分離技術、超速離心技術等，以及干燥技術的噴霧干燥、冷凍干燥等。此外，尚有新輔料、固體分散技術和β環糊精包合等技術的應用［4，10］。

8.其它

重視中藥新藥新釋藥系統(drugdeliverysystem,DDS)的研究和海洋藥物［6］及中藥非處方藥的研究開發。

開發惡性腫瘤，艾滋病，心腦血管疾病，肝病，感染性疾病，風濕及類風濕病，老年性常見病如前列腺肥大、骨質疏松、更年期綜合癥、糖尿病、老年性癡呆等，抗衰老及調節機體免疫功能的補益類等具有高效、低毒、速效、長效的中藥新藥，將有很好的前景［11］。

三、結語

總之，中藥新藥的研究開發必須堅持以中醫藥理論和經驗為基礎，采用現代科學技術的方法，開展中西醫藥學相結合的研究方向，多學科的滲透與協作，推行國際規范，走真正創新之路，中藥新藥在21世紀必將創造輝煌!

參考文獻

1沈家祥等，中國藥學雜志，1997；32(11)：667～671

2馬劍文，中國藥房，1997；8(6)：243～249

3徐錚奎，中國制藥信息，1998；14(6)：14～15

4馮孝章，中藥新藥與臨床藥理，1998；9(3)：134～137

5本刊編輯部，國外醫藥·植物藥分冊，1998；13(6)：243～245

6蔡定國，中藥新藥與臨床藥理，1998；9(3)：137～140

7喬延江等，北京中醫藥大學學報，1998；21(5)：17～19

8果德安，國外醫藥·植物藥分冊，1998；13(6)：257～262

9梁曦云等，國外醫藥·植物藥分冊，1998；13(6)：250～254

中藥新藥范文第2篇

我國中藥的臨床應用已相當廣泛，但中藥的臨床療效卻始終不能令人滿意，如何提高中藥的臨床療效，確保人民用藥安全有效已成為每個醫藥工作者共同面對的問題。本文著重從中藥新藥研發過程中存在的問題談幾點看法，僅供同行參考。

1 新藥臨床欠缺實實在在的療效

在中藥新藥研制和評審中，重基礎(藥學、藥理學、毒理學)輕臨床的現象比較普遍，新藥臨床實驗的地位未得到應有的重視。新藥上市后的臨床再評價更是稀有［1］。前幾年，我國每年都有上百種中藥新藥獲得批準文號投入市場，新藥治療病種無所不及，甚為廣泛，而療效到底如何？卻值得我們反思。另外，新藥一旦獲得批準文號，廠家和醫藥經銷公司就會大做廣告、大力宣傳、擴大藥物知名度，但多數品種往往名不副實，在市場上難以獲得持久生存，走走過場就銷聲匿跡，所以新藥品種經常變換。所有這些情況表明中藥新藥欠缺實實在在的臨床療效。

2 中藥臨床試驗未達到標準化、規范化

臨床療效評價標準和臨床試驗規范(GCP)的應用對實現藥品的最終價值是極其重要的，由于我國傳統中醫中藥辨證施治理論重視整體的反應及其癥狀的改善，病與證、癥，病種和病類，證名與證候等概念的稱謂非常復雜，常常引起理解各異，讓許多關心中藥的人“霧里看花”［2］，難于與國際接軌。因此，在實施GCP過程中，要注意與國際GCP慣例相統一，即以疾病的實際變化來評價藥物的作用，使中藥在中醫理論指導下，用大規模的標準化臨床實驗提供科學依據，發揮其最大的作用。

3 中外新藥臨床研究現狀的對比

我國近年來在新藥臨床研究方面無論在技術要求和政策方面都取得了長足發展，但與歐美發達國家相比仍處于較低水平，主要表現在研制單位和臨床研究人員的新藥研發的理念和素質，臨床研究管理水平和監督力度等方面的滯后。美國FDA的藥品審評和研究中心(簡稱CDER)非常重視新藥的研究階段，注重保護受試者的權益，確保臨床研究申報材料的科學性、真實性、完整性，除了“隨機、盲法、對照”的原則以及GCP的有關規定外，CDER對臨床研究基地、醫院的審評委員會、研制單位、臨床研究督察員(Monitor)和合同研究中介機構(CRO)進行不定期的現場實地核查［3］。因此，中藥新藥的有效性、安全性、質量可控性3個方面是今后新藥研發工作的重中之重。

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4 中藥新藥研發工作的思考

在中藥新藥研發過程中，應盡快與國際接軌，遵循國際臨床療效判定標準，實事求是，以療效為中心，改變臨床試驗與國際規范脫節的局面。一方面重建新藥研發體系，改變新藥開發理念，改造及新建一些符合國際慣例的新藥合成、篩選、檢測、藥理、毒理、藥效試驗、臨床實際療效試驗中心，通過技術開發、合作與制藥企業一同建立起有分工、有合作的新藥研發和成果轉化體系；另一方面，應加快建立和推廣中藥國際化標準，使我國中藥早日打入國際醫藥市場，為人類造福。

參考文獻

［1］肖小何，孫小軍.論中藥和中藥現代化的新內涵及意義［J］.中國中藥雜志，2003，28(3):285.

中藥新藥范文第3篇

>> 我國上市公司投資者權益保護狀況調查分析 我國中藥專利保護的現狀分析與對策研究 USPTO中我國專利引用狀況的統計分析 我國首個自主研發抗癌新藥上市 淺析我國的專利權保護問題 我國專利權的行政保護淺析 論我國銀行業的專利保護 我國創業板上市公司專利保護社會信用問題探究 我國上市公司財務危機狀況的實證分析 我國上市銀行對員工的社會責任履行狀況分析 我國中藥專利保護中存在的問題及對策 我國專利分析軟件的功能現狀分析 我國專利質量狀況及其影響要素探析 我國專利發展的現狀和問題分析 論我國的立法批準制度 新常態下我國上市公司的資本結構分析 基于我國上市公司信用狀況的KMV模型運用與實證分析 因子分析在評價我國鋼鐵類上市公司經營狀況中的應用 論我國新藥注冊審批制度的變革對新藥研發的影響 我國新藥研發的現狀與對策 常見問題解答 當前所在位置：.

[2] 國家知識產權局.拜耳收購：暗藏進軍國內中藥市場玄機？[EB/OL]. [2015-05-07]..

[3] 國家食品藥品管理總局藥品審評中心.2013年藥品審評報告[EB/OL]. [2015-05-07].http：//.cn/news.do？method=viewInfoCommon&id=313280.

[4] 國家食品藥品管理總局藥品審評中心.2014年度藥品審評報告[EB/OL]. [2015-05-07].http：//.cn/news.do？method=viewInfoCommon&id=313425.

[5] 丁錦希.美國藥品專利期延長制度淺析-Hatch-Waxman法案對我國醫藥工業的啟示[J].中國醫藥工業雜志，2006，37（9）：A113-A117.

中藥新藥范文第4篇

中藥新藥的臨床試驗及藥學研究涉及多方面的內容，需進行大量的試驗研究。通過這些研究獲得試驗數據，以探索、了解和確認藥品的安全性、有效性和質量可控性。對研究用樣品進行良好的質量控制，用質量均一的樣品進行研究是正確認識藥品安全性、有效性、質量可控性的前提，也有利于對試驗過程中出現的問題進行分析。筆者對目前中藥新藥的臨床試驗及藥學研究用樣品在質量控制方面的注意事項進行初步分析和討論，供同行參考。

1 臨床試驗用樣品的質量控制

臨床試驗一般應采用生產規模的樣品；對于有效成分或有效部位制成的制劑，可采用中試或中試以上規模的樣品[1]。臨床試驗所用樣品與臨床前的藥效毒理研究用樣品相比，藥用物質基礎應變化不大。在不同分期的臨床試驗中，所用樣品的質量原則上應基本一致，并與以后大生產樣品的質量基本一致。

1.1 樣品的制備

1.1.1 Ⅰ期臨床試驗

按法規要求，應進行Ⅰ期臨床試驗的主要有以下幾種情形：①處方中含有毒性藥材或無法定標準的原料；②非臨床安全性試驗結果出現明顯毒性反應等臨床安全性擔憂；③有效成分制劑；④新的中藥注射劑[2]。這些新藥往往缺少人用歷史的參考或具有安全性擔憂，需要對新藥的耐受性進行探索性研究。雖然Ⅰ期臨床試驗的時間較早，制劑成型等工藝的細節還有可能隨著生產規模的放大而調整，但所用樣品的工藝路線及關鍵工藝參數應與大生產一致。

1.1.2 Ⅱ期臨床試驗

Ⅱ期臨床試驗用樣品的生產工藝、工藝參數及制劑處方應與大生產基本一致。為了滿足Ⅱ期臨床試驗探索給藥劑量的需要，可以制備多個規格(含生藥量不同)的樣品，并對多個規格的樣品進行相應研究，如成型工藝研究、加速穩定性考察等。對傳統復方制劑而言，有一定的臨床應用背景及中醫理論指導，其劑量的確定有一定的依據。但對于有效成分及有效部位新藥而言，Ⅱ期臨床試驗的目的就是探索最佳給藥劑量、適用人群及給藥方案等，往往需要采用含藥量不同的多種規格樣品進行劑量探索研究。目前申請臨床試驗的中藥新藥大多僅有一個規格，有時難以滿足臨床試驗劑量探索的需要。此外，由于不同批次中藥制劑的質量有一定的波動，如能采用多批次產品分別進行臨床試驗，可以考察制劑質量波動對臨床安全性及有效性的影響。

1.1.3 Ⅲ期臨床試驗

該期臨床試驗是確證性的研究，Ⅲ期臨床試驗用樣品的生產工藝、工藝參數及制劑處方均應與大生產完全一致。應該在生產工藝完全確定后，在與大生產一致的條件下生產，以保證Ⅲ期臨床試驗的結果能夠準確反映大生產樣品的安全性及有效性。制備Ⅲ期臨床試驗用樣品的工藝路線及工藝參數等如需調整，應進行相應的研究，并按補充申請申報。

1.2 樣品的檢驗

臨床試驗用樣品的質量影響到用藥的安全有效，需加強檢驗，保證質量。資料顯示，某新藥在Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗的過程中，采用了不同批次的樣品，雖然Ⅱ期臨床試驗未發現不良反應，但Ⅲ期臨床試驗中出現了較嚴重的不良反應，經分析，發現Ⅲ期臨床用樣品的指標成分含量顯著高于Ⅱ期臨床試驗用樣品，不能排除因樣品中某些成分含量過高而帶來安全性問題的可能[3]。臨床試驗中發現不良反應時，還應對臨床試驗用樣品與毒理研究用樣品的質量進行比較分析。不同分期的臨床試驗采用不同批號樣品的，需在開始臨床試驗前，對樣品質量的一致性進行評估。臨床試驗的不同階段以及多個中心之間所用樣品的質量應保持基本一致，并詳細說明樣品的批號、制備工藝、原輔料、樣品檢驗結果等。

1.3 樣品的穩定性

當新藥需要分階段進行探索性臨床試驗時，可以用較短時間的穩定性考察結果為臨床用樣品的穩定性提供參考。如臨床用藥周期為1周，完成Ⅱ期臨床試驗階段性目標所需時間為3個月，可以用1個月的加速穩定性或3個月的長期穩定性考察數據支持規定包裝及貯存條件下3個月的有效期。此外，建議根據穩定性影響因素試驗結果選擇合適的包裝材料及貯存條件。當臨床試驗周期較長時，應關注樣品的有效期是否符合要求。

1.4 常見問題

新藥臨床試驗中與樣品有關的常見問題有：①樣品的制備工藝與生產不一致，臨床試驗難以反映生產樣品的安全性及有效性；②不同期臨床試驗或不同中心臨床試驗用樣品的質量差異過大，給臨床療效及安全性的評價帶來困難；③臨床試驗用樣品超出有效期；④安慰劑與試驗藥品的外觀性狀相差較大，難以有效實施雙盲；⑤未根據臨床試驗需要制備多種供選擇的規格。

1.5 其他

臨床試驗經常用到安慰劑，理想的安慰劑應在人體感觀能夠感受到的性狀方面盡可能與研究藥品一致。有人對中藥臨床試驗對照用安慰劑的生產工藝及質量標準進行了研究[4]。利用草藥粉、藥用輔料及食品添加劑等制成與受試藥物具有相似感官特征的安慰劑，并建立了一套評估系統，檢測其形狀、溶解性、顏色等，并按事先設定的標準對其味覺等感官特征進行測評，以保證盲法的成功實施。安慰劑制備時需慎重選擇所用添加劑及輔料的種類，避免對藥品生物活性研究的干擾。

2 藥學研究用樣品的質量控制

樣品制備是藥學研究的重要內容，包括工藝路線、方法、參數的研究，以及原輔料質量控制和穩定性考察，藥學研究還需要考察放大規模后工藝的可行性等。

2.1 樣品的制備

原輔料的質量控制是保證樣品質量穩定的重要步驟。應規定藥材的基原、產地、采收期、炮制加工、質量要求等；固定輔料的來源，明確其執行標準、質量要求等。

工藝研究一方面需保證藥品的安全性及有效性，應結合藥效毒理研究及臨床實踐選擇合適的工藝路線及條件；另一方面，需考慮大生產條件下的可行性，應不斷放大規模，探索符合實際生產要求的工藝方法及參數。新藥研究過程中不同試驗所需樣品的制備工藝均以工藝研究的結果為基礎。

質量研究用樣品需考慮藥材的代表性，對不同產地、采收期、質量要求的藥材進行研究，明確保證不同批次產品質量均一的方法。質量研究用樣品還需考慮工藝、輔料等對樣品質量的影響，進行多批次的研究，考察樣品質量波動的規律。在質量標準研究的探索階段，可采用小規模制備的樣品為研究對象。而方法學研究需用中試以上規模的樣品；確定含量限度也需要以中試以上規模的多批次樣品的實測數據為依據。此外，確定含量限度或檢查項的要求時，應對藥效毒理研究及臨床試驗用樣品的質量狀況，藥材質量、工藝情況及穩定性研究結果等進行綜合分析，關注不同研究樣品之間的差異，關注原料、工藝、貯存時間及條件等對質量的影響。

2.2 樣品的檢驗

藥學研究用樣品一般可按質量標準進行檢驗。應關注自檢與省所復核樣品的一致性，并明確檢驗樣品的規格、包裝、批號等；同時申請多個規格的，應分別檢驗。

2.3 樣品的穩定性

應在穩定性考察資料中明確直接接觸藥品的包裝材料，包括瓶子、瓶蓋、封口材料(如高密度聚乙烯瓶口的密封膜)等。穩定性研究用樣品的規格、批次、包裝等應與注冊申請表的內容一致。必要時可根據需要采用質量標準以外的指標對穩定性進行考察。穩定性研究應采用中試以上規模的樣品，并在樣品制備完成后的1個月內盡快進行0個月數據考察。建議先進行穩定性影響因素試驗，初步確定包裝及貯存條件后再進行加速穩定性及長期穩定性試驗。

2.4 常見問題

中藥新藥的藥學研究中，與樣品有關的常見問題有：①不同試驗研究用樣品的包裝材料不一致，如省所復核用樣品以塑料瓶包裝，而穩定性考察用樣品以藥用鋁塑泡罩包裝；②未嚴格控制不同批次樣品用藥材的質量，使樣品的質量波動過大；③中試規模過小，難以反映生產的實際情況，如小規格滴丸的中試規模僅1萬粒，制劑總重量還不足1 kg。

2.5 其他

由于種種原因，部分中藥材的地方標準存在著“同名異物”、“同物異名”等現象；此外，部分易混藥材的鑒定還有一定困難。當中藥新藥的處方中用到收載于地方藥材標準的藥材或易混藥材時，建議請有關權威部門進行檢驗，避免用錯藥材。必要時可在制劑質量標準后以附注的形式標明所用藥材的基原及藥用部位等。

3 小結

在中藥新藥的臨床試驗及藥學研究的相關試驗中，應高度關注研究用樣品質量的均一性，加強質量控制。建議在中藥新藥申請注冊的相關試驗性資料中，提供與所用樣品質量相關的信息，準確反映試驗用樣品質量的狀況，便于新藥研究結果的綜合分析。建議提供以下具體信息：①制備樣品用原料狀況，包括藥材的基原、產地、采收期、炮制加工、質量標準及檢驗報告等(批準文號管理的原料需明確來源、執行標準等)。②樣品的制備工藝，包括前處理、提取、純化、制劑等步驟的工藝路線、方法及參數，以及所用輔料的種類及用量等。③樣品的質量狀況，參照制劑質量標準進行檢驗的檢驗報告；必要時提供專門針對特定樣品建立的特殊質控項目的檢驗結果。④樣品穩定性資料，包括樣品的穩定性及加速穩定性研究資料、包裝及貯存條件，以及樣品的有效期等。⑤如果使用安慰劑對照，應說明安慰劑制備用原輔料的種類及用量、制備工藝及條件、直接接觸樣品的包裝及貯存條件、微生物檢查數據等，并提供安慰劑不會產生相關藥效的研究或文獻資料，以及采用盲法對安慰劑與試驗藥品在感官方面(如顏色、形狀、質地、氣、味等)一致性的評價資料，如測評用表、評分標準等。

總之，在中藥新藥的臨床試驗及藥學研究過程中應關注不同試驗用樣品質量的均一性，以準確反映新藥的安全性、有效性及質量可控性。

參考文獻

[1] 國家食品藥品監督管理局.中藥注冊管理補充規定[EB/OL]. sfda.gov.cn，2008-01-07.

[2] 國家食品藥品監督管理局.藥品注冊管理辦法[EB/OL]. sfda.gov.cn，2007-07-10.

中藥新藥范文第5篇

           中藥新藥的質量標準研究是新藥研究的重要組成部分。中藥新藥是未曾在中國境內上市銷售的中藥,主要包含新的有效成分、有效部位以及復方制劑等。其中,有效成分新藥的藥用物質基本清楚；與化學藥類似,不同點是：中藥有效成分中的雜質大多為主成分的結構類似物,理化性質及生物活性大多相似,故對限度控制的要求相對較低；有效部位新藥的原料藥中一般至少含有50%以上相同結構類型的有效成分,其余部分的成分大多不清楚,而中藥復方制劑是由多個原料經提取加工制成的,其中有效成分大多不明確,且所含成分的種類多、含量低,在對相關成分進行分析時,分離難、干擾大。這些使中藥新藥的質量標準研究具有與化學藥不同的特點。

1  中藥新藥質量標準研究的特點

1.1  探索性

1.1.1  相關基礎研究 

如需明確特定中藥中大致含有哪些成分或哪些結構類型的成分、該藥品中什么成分是可能的活性成分、什么分析技術和方法適合于中藥的成分分析等,這些工作屬新藥研究中基礎性研究的范疇,也是探索性的工作。有了充分的相關基礎研究的支撐,才能建立起可控性較強的質量標準。回顧中藥質量標準研究的發展歷史,可以看出,是基礎研究建立起來的新技術、新方法、新指標推動著中藥質量標準的水平不斷提高。

1.1.2  質控指標的選擇 

選擇質控指標時需考慮以下問題：哪些成分與藥品的安全性或有效性相關？擬分析成分是否具有代表性和專屬性？對照品是否能夠獲得、現有技術條件是否適合？需盡可能將質控指標與中藥的安全性及有效性關聯起來,不斷探索新的質控指標。如婦科腔道用固體制劑,可在質量標準中建立ph檢查項,避免因藥物的酸堿性偏離正常生理狀態過多而產生不良影響。擬采用苷元類成分為質控指標的,需考察因苷類成分的不穩定而帶來的影響。

1.1.3  分析方法的研究 

質量標準中分析方法的研究也是探索性的工作。中藥所含成分較復雜,需要根據產品的特點進行研究,盡可能排除干擾,建立具專屬性的分析方法。從歷年來新藥轉正標準所收載的分析方法看,紫外分光光度法、薄層掃描法等不斷減少,而高效液相色譜、氣相色譜法不斷增加,中藥分析方法的專屬性及準確性增強。同時,一些新的方法也在中藥分析中得到應用,如用于多糖類成分的分子量及分子量分布檢查、用于注射劑的指紋圖譜等。

1.1.4  生物學方法研究 

近年來,為提高中藥復方制劑質量標準的可控性,有人參考藥物活性篩選、體外藥理學實驗等方法,在生物效價用于中藥的質量評價方面進行了一些有益的探索。如有人采用對感染1型單純皰疹病毒(hsv-1)的細胞保護作用等為指標,對中藥的生物效價進行了考察[1-2]。楊氏等[3]采用縮宮素作為對照,以子宮平滑肌的收縮幅度為指標,建立了益母草制劑的生物檢定方法。此外,薄層色譜-生物自顯影(tlc-bioautography)法是一種將薄層色譜分離和生物活性測定相結合的藥物篩選方法,也有人嘗試用于中藥的質量控制[4]。

1.2  階段性

1.2.1  藥物發現階段 

需要參考相關文獻,根據中藥中所含成分的理化性質,為工藝路線、工藝參數的選擇等提供初步的定量分析指標和方法,此時的分析方法不要求非常準確,一般不需進行方法學驗證。

1.2.2  臨床前研究階段 

需研究建立完整的臨床研究用藥品質量標準,用于臨床用藥的質量檢驗及初步穩定性考察。此時,應進行必要的方法學驗證,并關注藥材質量、工藝參數的變化對制劑質控指標的影響,關注藥效及毒理研究用樣品在質控指標上的差異,關注多批次中試樣品檢驗結果的差異。質量標準中某些小的缺陷可以放在臨床研究期間完成,如某些藥材的鑒別方法研究等。

1.2.3  臨床試驗階段 

需在臨床試驗用藥品質量標準的基礎上進一步完善,根據臨床研究及基礎研究進展,對新發現的有效成分、毒性成分等進行研究,并將其質控方法補充到質量標準中。此時,應關注臨床試驗用樣品與藥效及毒理研究用樣品在質控指標上的差異,并注意觀察藥品的臨床療效及不良反應與質控指標的相關性。

1.2.4  批準生產上市后 

應關注ⅳ期臨床試驗中臨床療效及不良反應與質控指標的相關性；關注藥材質量的波動對制劑質量的影響；關注大規模生產后生產工藝參數及設備等的波動對質控指標的影響；必要時應結合藥品生產質量管理規范(gmp)認證及工藝驗證工作,強化生產過程管理,并在質量標準中增加質控指標,以保證藥品質量的穩定。此外,還需要結合現代研究的進展,采用新方法、新技術、新指標,不斷完善質量標準。

1.3  針對性

1.3.1  有效成分 

中藥有效成分新藥是從動植物中提取的天然的單一成分,其含量大于提取物的90%。此類中藥質量研究的重點在于：有關物質、異構體、晶型(不同晶型的溶出行為、吸收程度等可能不同,溶解度低的成分需重點考察)等,口服固體制劑還需對溶出度等進行考察。

1.3.2  有效部位 

中藥有效部位是從單一動植物中提取的一類或數類成分組成的,其有效部位的含量應占提取物的50%以上。建議對提取物中構成有效部位的成分進行研究,如采用液-質聯用技術等方法,說明提取物中有效的一類或數類結構類型的成分含量之和大于50%。此外,還需對共存雜質成分的性質進行研究,避免其對有效部位含量測定的干擾。

1.3.3  復方制劑 

中藥復方制劑所含成分復雜,且有效成分不夠明確,難以通過終點的質量檢驗來全面反映產品的質量,需要研究建立藥材、中間體、制劑的質量標準,從影響藥品質量的各關鍵環節入手,進行全過程的質量控制。質量標準研究中應采用多種質控指標,從不同的角度、不同的層面反映藥品的質量。除對單一成分進行控制外,還需要對多成分進行整體的質量控制(如指紋圖譜、生物學方法等),并盡可能選擇與有效性、安全性相關聯的指標。

1.4  關聯性

1.4.1  與藥材的關聯 

藥材的質量與制劑密切相關,只有采用質量穩定的藥材投料,才能保證不同批次中藥制劑質量的穩定。在中藥新藥的研究中,建議固定藥材產地、采收期及質量要求等,并完善藥材質量標準。如當制劑質量標準中建立某成分的質控項目時,需在相關藥材質量標準中增加相應的項目。

1.4.2  與工藝的關聯 

工藝與質量標準研究密切相關,如采用水提工藝的制劑,其質量標準中應以水溶性成分為含量測定指標,若以脂溶性成分為指標會使提取的目標物與質控對象錯位,使質控失去意義。復方中藥制劑采用多個工藝路線的,應分別建立質控指標。如采用有機溶劑萃取的工藝,需要在質量標準中建立有機溶劑殘留量的檢查方法。

1.4.3  與有效性的關聯 

對于中藥有效成分以及有效部位新藥,應在質量標準中建立有效成分或有效部位的含量測定項,并規定其合理的含量范圍,以保證制劑的有效性。對于有效成分不明確的中藥復方制劑,可在質量標準中建立指標成分的質控方法,以保證不同批次產品質量的相對穩定,從而保證藥品有效性的相對穩定。

1.4.4  與安全性的關聯 

對于含明確毒性成分的中藥,應在質量標準中建立毒性成分的質控方法,并規定其合理的限度,以保證臨床用藥的安全性。對于既有毒又有效的成分,需在質量標準中規定其合理的含量范圍,使其在發揮藥效的同時保證用藥的安全性。

2  存在的問題及對策

2.1  質控指標的選擇

質量標準中質控指標選擇的常見問題是：質控指標與藥品的安全性、有效性脫鉤；質控指標的專屬性較差。

質量控制應盡量選擇與藥品的安全性、有效性相關的指標。若有效成分或毒性成分明確,并具備檢測條件的,可在質量標準中建立相應成分的質控方法,如士的寧、烏頭堿、芍藥苷、黃芩苷等；若有效成分或毒性成分明確,但不具備檢測條件的,可將理化性質相似的指標成分作為質控指標,如風濕定膠囊處方中八角楓所含毒黎堿難以獲得對照品,可測定總生物堿含量；若有效成分及毒性成分均不明確,可考慮結合工藝、處方藥味等選擇有代表性的指標成分為質控指標,如水提工藝的可選擇極性大的指標成分,醇提工藝的可選擇極性小的指標成分,同時應考慮優先測定君臣藥所含成分。此外,還可以采取其他的質控方法,如治療胃潰瘍胃酸過多的中藥,可以將制酸力檢查列入質量標準,將藥品制酸的作用大小與體外消耗鹽酸的量關聯起來。質量控制指標也可采用與安全性、有效性相關的生物學方法。

質量控制指標應具有專屬性。如綠原酸廣泛存在于多種植物中,據不完全統計,有20多種藥材含有綠原酸,如吳茱萸、金銀花、貫葉連翹、烏骨藤、、杜仲、忍冬藤、蒲公英、桑葉、石韋、茵陳、小薊、白茅根、紅毛五加、烏梅、杏香兔耳風等。如果在含有以上藥材的中藥質量標準中都以綠原酸為質控指標,不考慮綠原酸與適應癥的關聯,就很可能使質控指標偏離藥品的有效性,并降低質控的專屬性。需根據品種的特點進行研究,如百令膠囊的質量標準中,建立了對照藥材、腺苷、尿苷同時對照的色譜鑒別方法,提高了質控的專屬性。

2.2  含量測定限度的確定

中藥質量標準含量測定限度確定的常見問題有：限度確定考慮的因素不全面、限度確定不合理、限度表述不規范等。

中藥質量標準中有效成分或指標成分含量限度的確定,一般需考慮以下因素：臨床用藥的要求、確定工藝條件下的轉移率、藥材中的含量、成分的穩定性、多批中試產品的實際含測數據等。對于生物活性較強的成分,建議規定其合理的含量范圍,以保證臨床用藥的安全性和有效性。在確定的工藝條件下,中藥成分的轉移率應基本穩定。藥材中相應成分的含量狀況直接影響到制劑的含量高低,需在研究的基礎上,確定適宜的產地、采收期、質量要求等,并采用與大生產要求相同的藥材進行中試研究,以此為確定限度的參考。對于穩定性相對較差的成分,應關注擬定包裝材料及貯存條件下的穩定性考察結果。如丹參酚酸在一定條件下會轉變為丹參素,若在質量標準中僅規定丹參素含量的低限,難以真實反映藥品的穩定性,所以,應規定丹參素的合理含量范圍。

目前,大多數中藥復方制劑質量標準的含量測定項下,僅規定有效成分或指標成分的含量低限,若能夠在中藥復方制劑質量標準中規定其含量的上下限,將有利于保證不同批次藥品質量的相對穩定。當然,中藥復方制劑中,有效成分或指標成分含量限度范圍可以根據具體情況適當放寬。在實際生產中,可以采用加強藥材質量控制、藥材混批勾兌投料、強化生產過程管理等方式,減少不同批次藥品質量的波動。

2.3  分析方法研究

2.3.1  鑒別試驗 

鑒別研究的常見問題是鑒別藥味數少,鑒別方法的專屬性較低。研究中有的未嚴格按制法制備陰性樣品,難以排除處方中其他藥味的干擾；有的顯微鑒別特征不明顯。此外,大多未對與鑒別藥味相同科屬的其他藥材或混淆品進行比較研究,建立的鑒別方法難以對處方藥味與同科屬藥材或混淆品進行區分,建議進行比較研究,找出特定藥味的特征,提高鑒別的專屬性。

2.3.2  含量測定 

由于中藥成分復雜,在采用高效液相色譜、氣相色譜等方法進行含量測定研究時,需對待測成分的峰純度進行檢查,以避免可能的干擾。分光光度法目前多用于有效部位中大類成分的含量測定,該方法應用中應加強樣品的前處理,合理選擇陰性樣品,盡可能排除其他成分的干擾。如待測成分為總黃酮的,可用聚酰胺柱處理；為總生物堿的,可用離子交換樹脂處理。此外,總多糖的含量測定應排除單糖的干擾；采用定氮法進行總蛋白的含量測定時,也應排除非蛋白氮的干擾。

2.3.3  方法驗證 

質量標準中需要進行驗證的分析方法有：鑒別試驗、限量檢查、含量測定,以及其他需控制成分(如殘留物等)的測定。中藥制劑的溶出度等檢查中,其溶出量等檢測方法也應做必要的驗證。此外,微生物限度檢查、無菌檢查等,必要時也應進行方法驗證。

2.3.4  自檢與省所復核 

我們曾統計過121個申請注冊中藥品種的自檢含量測定數據及同批號樣品的省所復核數據,并對二者的差異進行了分析。采用的指標為自檢與省所復核數據的偏差程度(n)＝(2｜x1－x2｜/∑x)×100%(x1：省所復核數據；x2：自檢數據；∑x：省所復核數據x1與自檢數據x2之和)。結果,n≤5的品種數為40個,5

結果顯示,80%以上樣品的自檢與省所復核數據的差異在20%以內,其余的相差較大,甚至有的自檢含測數據與省所復核數據的偏差達到60%以上,提示部分藥品質量標準的含量測定方法存在問題,所以,應重視中藥質量標準中分析方法的驗證。

【參考文獻】

  1] 羅 容,張貴君,王津津,等.利用生物效應比評價利咽丹質量的方法研究[j].現代生物醫學進展,2007,7(3)；404－407.

[2] 周 凌,丁曉明,吳曉莉,等.牛黃復方制劑體外抗hsv1活性及效價測定[j].中國中西醫結合耳鼻咽喉科雜志,2007,15(2)：50.