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乙型肝炎病毒（HBV）感染是嚴(yán)重威脅人類健康的問(wèn)題，尤其在地方性流行區(qū)域如東亞和地中海地區(qū)。HBV在與宿主相互作用的過(guò)程中，形成了持續(xù)感染和逃避清除的精確機(jī)制，但至今仍知之甚少。由于1989年Carman[1]的開創(chuàng)性工作，使得人們逐漸意識(shí)到HBV變異可能是上述精確機(jī)制中相當(dāng)重要的一部分。

在HBV感染的自然史中，伴隨hbeag的陰轉(zhuǎn)往往是HBV病毒血癥的消失或炎癥的靜息。但在一部分感染者中如重型肝炎患者，感染起始即為HbeAg陰性；另一部分感染者中如慢性肝炎患者，HBeAg陰轉(zhuǎn)并不意味著炎癥活動(dòng)的停止。HBeAg陰性而存在HBV病毒血癥的情形定義為HBeAg陰性的HBV感染。對(duì)其形成的原因，很多作者從HBV變異角度在分子水平上進(jìn)行了深入的探討。

1轉(zhuǎn)錄水平

HBeAg前體翻譯自3.5Kb的前CmRNA。前CmRNA轉(zhuǎn)錄受核心基因啟動(dòng)子（CP）控制和調(diào)節(jié)[2]。CP包括基本啟動(dòng)子（BCP）、上游調(diào)節(jié)序列（CURS）和負(fù)調(diào)節(jié)元件（NRE）。BCP以相對(duì)獨(dú)立的作用調(diào)控著前CmRNA和前基因組mRNA的轉(zhuǎn)錄[3]。

迄今為止，BCP變異與HBeAg陰性HBV感染的關(guān)系已基本明確。首先，在研究HBeAg陰性HBV感染者時(shí)發(fā)現(xiàn)，BCP變異很常見，變異類型包括nt1752~1776區(qū)段內(nèi)的點(diǎn)突變和不同長(zhǎng)短長(zhǎng)段的缺失，以T1762/A1764聯(lián)合點(diǎn)突變最為常見[4]；在以HBV慢性感染者為對(duì)象，對(duì)HBV進(jìn)行時(shí)間生物學(xué)研究時(shí)發(fā)現(xiàn)，T1762/A1765變異株具有明顯的生存優(yōu)勢(shì)，表現(xiàn)為快速的優(yōu)勢(shì)積累，在炎癥活動(dòng)明顯的慢性乙型肝炎患者中尤其如此；與此同時(shí)，雖然HBV病毒血癥持續(xù)存在，HBeAg血清學(xué)狀態(tài)已發(fā)生由陽(yáng)到陰的轉(zhuǎn)換。在體外實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，T1762/A1764聯(lián)合點(diǎn)突變影響前CmRNA的轉(zhuǎn)錄效率，使得該mRNA轉(zhuǎn)錄水平下降至1/5～1/3[7～9]；關(guān)于是否影響前CmRNA的轉(zhuǎn)錄起始的精確性，有兩個(gè)相互矛盾的結(jié)果：一者認(rèn)為T1762/A1764變異使得前CmRNA的轉(zhuǎn)錄起始位點(diǎn)飄移6～10個(gè)核苷酸[8]；另一個(gè)結(jié)果顯示前CmRNA的5’端是一致的[9]。結(jié)果間矛盾的原因尚不明確。檢測(cè)蛋白表達(dá)時(shí)發(fā)現(xiàn)，T1762/A1764使得HBeAg水平下降至20%，這與早期的臨床研究結(jié)果似乎并不吻合；后來(lái)的研究認(rèn)為HBeAg檢測(cè)方法的敏感性造成了體外實(shí)驗(yàn)與臨床研究的差異[10]。

與此同時(shí)，T1762/A1764變異株卻導(dǎo)致HBV復(fù)制效率和核心抗原表達(dá)水平提高[7～9]。HBeAg表達(dá)降低的同時(shí)病毒水平增加，其中的原因仍不明確，但最近的一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)結(jié)果似乎給出了部分答案。體外包裝實(shí)驗(yàn)證實(shí)，HBeAg前體可以干擾HBV的包裝過(guò)程；由于HBeAg前體與hBV核心蛋白結(jié)構(gòu)上的相似性，在核心蛋白與前基因組mRNA進(jìn)行裝配的過(guò)程中，HBeAg前體也可被誤裝配，但無(wú)法進(jìn)行下一步的逆轉(zhuǎn)錄和復(fù)制過(guò)程[11]。因此HBeAg前體是影響HBV包裝、復(fù)制的原因之一。所以，T1762/A1764等影響到HBeAg前體形成的變異株可使HBV變異株復(fù)制水平提高。這也部分解釋了T1762/A1764變異株在慢性HBV感染者中的優(yōu)勢(shì)積累現(xiàn)象。至于T1762/A1764變異株使得HBV核心蛋白增加的原因，可以推測(cè)，T1762/A1764變異時(shí)，可能因?yàn)镠BV核心基因啟動(dòng)子內(nèi)調(diào)節(jié)兩個(gè)3.5KbmRNA轉(zhuǎn)錄區(qū)域的活性比失衡，造成前基因組mRNA轉(zhuǎn)錄增多，從而在轉(zhuǎn)錄水平上影響HBV核心蛋白的表達(dá)。

HBVBCP變異對(duì)宿主的影響目前仍存在不同的看法。由于T1762/A1764變異株在各類HBeAg陰性HBV感染者中的普遍存在，因此BCP變異株相對(duì)于野株的毒力大小尚不能確定；雖然此類變異株能引起HBV復(fù)制效率和核心蛋白表達(dá)水平提高，但其對(duì)宿主免疫狀態(tài)的影響仍未有實(shí)驗(yàn)結(jié)果證實(shí)。至于BCP變異株對(duì)干擾素治療的反應(yīng)，目前的證據(jù)還很不足[12]。鑒于T1762/A1764變異株在慢性肝炎患者存在優(yōu)勢(shì)積累現(xiàn)象，因此在判斷干擾素療效時(shí)，HBeAg陰轉(zhuǎn)可能是個(gè)假象。所以，需要，更精確的療效判斷標(biāo)準(zhǔn)。

由于CURS和NRE對(duì)HBVbCP的活性具有較強(qiáng)的調(diào)控作用[2]，兩個(gè)區(qū)段是否存在影響前CmRNA轉(zhuǎn)錄的變異，尚缺乏足夠的證據(jù)，有待于進(jìn)一步研究。

2翻譯水平

在翻譯水平上影響HBeAg形成的病毒因素主要是HBV前C基因變異，包括A1896即前C終止密碼子變異和前C起始密碼變異[13]。A1896變異使得前C第28位密碼子由UGG突變?yōu)閁AG（終止密碼），造成HBeAg前體翻譯提前終止。前C起始密碼突變大約占前C變異的10%。

A1896變異與HBeAg血清學(xué)狀態(tài)的關(guān)系，并不是絕對(duì)的直接相關(guān)關(guān)系。在一部分感染A1896變異株的感染者中，應(yīng)用酶免疫法可以檢測(cè)到HBeAg；同時(shí)也發(fā)現(xiàn)個(gè)別慢性乙肝病人中，其感染的毒株雖由G1896突變?yōu)锳1896，HBeAg血清學(xué)結(jié)果依然呈陽(yáng)性（待發(fā)表結(jié)果）。其原因可能是，UAG作為終止密碼，其將翻譯過(guò)程終止的能力在三個(gè)終止密碼中是最低的，即經(jīng)常被讀通。雖然前C第28位氨基酸突變?yōu)榻K止密碼，翻譯HBeAg前體的過(guò)程仍有限度地進(jìn)行，因此A1896變異對(duì)HBeAg形成的影響在某種程度上來(lái)講也是相對(duì)的。

A1896突變株在東亞及地中海國(guó)家很常見，但在美國(guó)和法國(guó)卻極少；目前業(yè)已明確A1896變異株的出現(xiàn)具有基因型依賴性，即A～C型常見，D型很少。其原因可歸結(jié)于nt1858C或T的區(qū)別：在D型中nt1858位為C，在前基因組mRNA中與nt1896位G形成較穩(wěn)定的堿基配對(duì)；而在其他基因中nt1858位為T，與nt1896位的G組成的堿基對(duì)不甚穩(wěn)定。因此1896G→A的突變?cè)黾忧盎蚪M包裝信號(hào)二級(jí)結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性，有利于病毒的包裝和復(fù)制[14]。但問(wèn)題是，為什么總是發(fā)生nt1896G→A的突變呢？nt1858T→C的突變可有同樣的效能。在前基因組mRNA逆轉(zhuǎn)錄出第一鏈時(shí)，需要HBV自身編碼的逆轉(zhuǎn)錄酶參與。對(duì)于逆轉(zhuǎn)錄酶來(lái)講，rG:dT的誤配是一各很穩(wěn)定的堿基配對(duì)，因此在HBV復(fù)制過(guò)程中，存在著很高頻率的G→A突變；考慮到肝細(xì)胞內(nèi)[dTTP]/[dCTP]相對(duì)濃度的波動(dòng)以及nt1896~1899連續(xù)4個(gè)G，可以理解nt1896G→A何以那么常見[15]。

A1896變異同樣使得HBV復(fù)制效率和核心蛋白表達(dá)水平增加。HBV復(fù)制效率提高的原因，除了A1896變異增加前基因組mRNA包裝信號(hào)二級(jí)結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性外，HBeAg前體對(duì)HBV正確包裝的影響得以抑制也是原因之一。A1896變異株導(dǎo)致HBV核心蛋白表達(dá)增加的原因，與BCP變異并不一樣。HBV為A1896突變毒株時(shí)，雖然HBeAg前體的翻譯過(guò)程提前終止，但以前CmRNA為模板的翻譯過(guò)程并沒(méi)有終止，而是從下游的ATG（第30密碼子）重新起始，翻譯產(chǎn)物似HBV核心蛋白，因此可以檢測(cè)到核心蛋白水平增加?？梢栽斐蒆BeAg陰性HBV感染的變異株增色使得HBV的核心蛋白水平增加，這是一種巧合或是具有更深層的意義，目前尚不清楚。

3翻譯后水平

HBeAg前體在核糖體內(nèi)從前CmRNA上翻譯出時(shí)，攜帶著29個(gè)氨基酸的信號(hào)肽，進(jìn)入內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)并經(jīng)特異性的信號(hào)肽酶切割，同時(shí)將羧基端的數(shù)個(gè)氨基酸殘基切除，方能成為可分泌性的HBeAg[16]。如果HBVdNA一級(jí)結(jié)構(gòu)中的變異影響到翻譯后處理過(guò)程，將導(dǎo)致HBeAg前體在胞漿中蓄積，而循環(huán)中無(wú)或僅有較低水平17Kd的HBeAg出現(xiàn)。nt1863C→T的變異導(dǎo)致前C第17位密碼子由纈氨酸到苯丙氨基酸的突變是常見的原因[17]。體外實(shí)驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)前C第17位氨基酸的變異導(dǎo)致HBeAg前體的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中積累，但在培養(yǎng)上清中同樣檢測(cè)到HBeAg，只是水平較低（郭亞兵，待發(fā)表結(jié)果）。至此，三各變異株，分別從HBV前CmRNA的轉(zhuǎn)錄、HBeAg前體的翻譯以及前體的翻譯處理三個(gè)水平上造成HBeAg陰性HBV感染；有趣的是，三種變異對(duì)可分泌性HBeAg形成的影響都不是絕對(duì)的。對(duì)于HBeAg前體的羧基端，是否也存在影響到HBeAg前體處理過(guò)程的變異，目前尚不清楚。

有作者在腎功能衰竭同時(shí)感染HBV的患者中發(fā)現(xiàn)，HBV核心基因部分缺失的變異株，缺失序列負(fù)責(zé)編碼HBeAg抗原決定簇（HBel）[18]，推測(cè)分泌性的HBeAg抗原性將大大降低，所以應(yīng)用常規(guī)多克隆抗體法（酶免疫法）檢不出血清HBeAg。缺失變異株的出現(xiàn)可能是由于細(xì)胞毒性淋巴細(xì)胞對(duì)靶表位的特異性清除造成的。核心基因缺失變異株可能并不常見。

總之，對(duì)于HBeAg陰性HBV感染形成的原因，雖然從病毒變異的角度已有幾種解釋，但絕對(duì)沒(méi)有完全了解其復(fù)雜機(jī)理；HBeAg的形成過(guò)程包括前CmRNA的轉(zhuǎn)錄及其詳細(xì)的調(diào)控機(jī)制、HBeAg前體的翻譯及翻譯后的處理過(guò)程以及HBeAg的結(jié)構(gòu)和抗原特性均比較明確，但其對(duì)HBV本身和宿主的意義至今未有深入了解。所以，HBeAg陰性的HBV感染這種特殊的感染類型仍需要更詳盡的探討。

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