最近中文字幕2018免费版2019,久久国产劲暴∨内射新川,久久久午夜精品福利内容,日韩视频 中文字幕 视频一区

首頁 > 文章中心 > 正文

骨髓微環境研究現況的認識

前言:本站為你精心整理了骨髓微環境研究現況的認識范文,希望能為你的創作提供參考價值,我們的客服老師可以幫助你提供個性化的參考范文,歡迎咨詢。

骨髓微環境研究現況的認識

正常的造血過程是HSC與微環境間相互作用的結果,骨髓干細胞龕的生理狀態應該是低氧的,線粒體進行無氧代謝產生ATP而保持HSC的靜止。HSC對微環境氧化還原變化特別敏感,并能根據其變化決定是靜止還是離開龕位開始增殖分化[12]。如龕位異常擾亂了HSC的無氧代謝,活性氧增加可致使HSC離開龕位,增殖失控,導致HSC耗竭,即骨髓衰竭[13]。因此,在MDS中,各種引起活性氧增加的因素,例如鐵過載,均可能在MDS發生及疾病進展中發揮重要作用。

骨髓微環境改變與腫瘤的發生隨著對腫瘤及干細胞生物學特征研究的深入,腫瘤微環境即腫瘤干細胞“龕”的概念逐漸被提出,并得到重視[14-15]。目前認為,腫瘤干細胞龕主要由成纖維細胞、肌成纖維細胞、內皮細胞及造血支持細胞(淋巴細胞、單核細胞及其所分泌的細胞因子)構成[16]。大量研究提示,“龕”的異常在造血系惡性腫瘤的發生、發展中發揮重要作用[17-18]。如在骨髓瘤中,漿細胞通過細胞-細胞及細胞因子相互作用與微環境接觸,誘導微環境功能改變從而支持腫瘤細胞的生長[19];在白血病動物模型中,白血病細胞的生長干擾了正常CD34細胞的增殖,主要與白血病細胞誘導形成的腫瘤干細胞龕相關[20]。這些研究似乎表明,腫瘤微環境的改變僅僅是腫瘤生長繼發的結果。但最近幾年,幾種動物模型研究的結果證實,骨髓微環境中的重要基因缺陷也可導致血液系腫瘤的發生。Rupec等在胚胎鼠敲除IκBα(NFκB的抑制子),得到了一個類似MDS/骨髓增殖性腫瘤myeloproliferativeneoplasms,MPN)的動物模型。當IκBα敲除僅限于髓系造血細胞時,MDS/MPN的表型沒有出現,提示骨髓微環境的改變可能發揮了至關重要的作用。該研究組的另一項實驗得到了直接的證據,RARγ敲除小鼠發生了MPN。其將RARγ(-)造血細胞植入正常小鼠時,造血功能并未發生異常,而當正常的造血細胞植入到微環境RARγ敲除小鼠中時,所有小鼠均發生MPN[21],表明僅骨髓微環境改變就足以導致血液系腫瘤的發生[21]。最近報道的一個MDS動物模型進一步驗證了這個結論。在該小鼠模型中,造血細胞的惡性癌變由造血細胞微環境中的遺傳變化引起。骨先祖細胞中Dicer1基因(一個參與微RNA處理的基因)的敲除導致一種與MDS相似的表現型,這種狀態可繼續發展成白血病[22]。這項研究也提示,微環境中Dicer1基因異常可能參與了MDS的發病。隨后,Santamaría等[23]研究發現,MDS患者的MSC中Dicer1表達降低,并可能與MDS-MSC中異常的microRNA譜相關,提示Dicer1可能通過調控MSC中microRNA表達,參與MDS的發病。當然,關于Dicer1如何影響MSC并進一步影響骨髓造血的問題還需進一步研究了解。

MDS-MSC細胞生物學特征

MSC作為非HSC,在干細胞龕中發揮重要作用。近年來,MDS-MSC的研究已成為熱點,主要集中在以下幾個方面。

一、一般生長特征

MDS患者骨髓中MSC數量基本正常[24-25],正常表達CD73、CD90、CD136、CD105、CD29、CD134[26-27]。但也有研究提示,CD90、CD104、CD105在MDS-MSC中表達降低[28-30]。多數研究表明,MDS-MSC體外增殖、分化正常,但也有少量報道提示MDS-MSC體外增殖、成脂及成軟骨分化減弱[25,30-31]。

二、體外支持造血能力

Soenen-Cornu等[32]首先發現利用共培養體系體外擴增的MDS-MSC能夠支持自體克隆細胞生長,長期培養也證實MSC支持造血功能正常。隨后有研究者報道,MDS-MSC能夠支持正常CD34+細胞生長[27]。但也有研究表明,MDS-MSC支持造血功能受損[31-33]。

三、細胞遺傳學特征

盡管檢測方法不盡相同,多數研究均提示部分MDS-MSC存在細胞遺傳學異常[24,27,31]。筆者同時檢測了22例MDS患者的骨髓細胞及體外擴增的MSC染色體核型,發現64%的MDS患者MSC存在細胞遺傳學畸變,以染色體物質缺失多見,骨髓細胞與MSC間沒有出現完全一致的畸變類型,而且骨髓細胞核型正常的患者同樣也可存在MSC畸變,提示MDS患者的骨髓細胞與MSC可能來自不同的克隆[34]。四、免疫抑制功能Han等[35]報道難治性貧血患者的MSC體外抑制T淋巴細胞活化及增殖的能力受損。Zhao等[33]的研究得到了相似的結果,隨后其還發現高危MDS患者MSC免疫抑制功能強于低危患者,主要與高危患者MSC高表達TGF-β1相關[36]。但最近Mirjam等[25]的研究表明,MDS-MSC與正常人來源的MSC免疫抑制功能無明顯差異。MDS-MSC存在一系列的細胞生物學異常。不同實驗室報道不盡相同,究其原因主要可能與MDS廣泛異質性有關。另外,不同的培養方法、傳代次數、患者所處的疾病狀態及治療方法可能也會影響實驗結果。因此,未來大樣本量及高通量(如基因表達芯片、micro-RNA芯片、甲基化芯片、蛋白芯片等)的研究方法可能能更好地闡明MDS-MSC的特征及其在MDS發病機制中的作用。

MDS骨髓微環境誘導的細胞凋亡與增殖

一、TNF-α介導的基質細胞依賴性細胞凋亡

眾所周知,TNF-α為重要負性造血調控因子,在低危MDS患者骨髓中高表達,與MDS骨髓衰竭相關。而事實上,在體外,TNF-α單獨作用并不能誘導MDS患者造血細胞凋亡,只有當基質細胞與患者造血細胞通過細胞-細胞接觸的情況下,TNF-α誘導凋亡的效應才出現,提示基質細胞在MDS凋亡中不可或缺的地位[37]。一方面,在基質細胞存在的前提下,TNF-α可上調MDS細胞中TWIST基因的表達,并到導致DJ-1/PARK-7去磷酸化,兩者均促進了p53的表達,使凋亡增加[38-39];此外,TNF-α也可上調MDS造血細胞中PYCARD的表達,進一步促進細胞凋亡[37];另一方面,對于基質細胞,TNF-α也可促進其IL-32的表達,IL-32可上調VEGF的表達,從而與MDS血管增生相關[40]。不僅如此,IL-32還可促進基質細胞分泌TNF-α,兩者形成放大的反饋回路[41]。甚至有研究表明,TNF-α的分泌需要p38MAPK依賴的基質細胞和單核細胞的相互作用,而p38MAPK抑制因子SCIO-469可抑制早期MDS骨髓細胞分泌TNF-α[42]。這些研究揭示了TNF-α及骨髓微環境基質細胞在MDS凋亡中的重要作用,并有可能提供新的治療靶點。

二、SDF-1/CXCR4信號通路在MDS凋亡中的作用

SDF-1/CXCR4軸是介導骨髓微環境和造血細胞發育的關鍵樞紐。骨髓基質細胞及造血干(祖)細胞表面均有CXCR4的表達。CXCR4特異性配體SDF-1由骨髓基質細胞分泌,兩者特異性結合后,在HSC/造血祖細胞的歸巢、骨髓定居、正常造血的維持及由骨髓動員至外周血的過程種發揮起著重要作用。目前已在很多種腫瘤中發現CXCR4高表達,并與腫瘤轉移及預后不良密切相關。近年來,SDF-1/CXCR4在MDS中的作用也得到了實驗證實。研究表明,MDS患者中SDF-1/CXCR4信號通路異常,導致患者CD34+及Treg細胞不能歸巢到骨髓,甚至影響到下游某些重要基因的表達,其原因可能與SDF-1/CXCR4下游PI3K、Rac激活受損及激酶B磷酸化受阻有關[43-46]。筆者最近的研究也發現,MDS患者CD34+細胞表面CXCR4表達與細胞凋亡呈高度的負相關,提示SDF-1/CXCR4信號在高危MDS中發揮抗凋亡作用[47],與Zhang等[48]課題組的報道相似。在骨髓中,還存在著一類裂解SDF-1的蛋白,即基質金屬蛋白酶(MMP),其通過裂解SDF-1使較成熟的細胞從骨髓中釋放出來。有研究者發現,MDS患者中MMP-9表達異常,并與骨髓原始細胞及克隆細胞比例呈負相關,表明SDF-1/CXCR4信號在MDS克隆細胞增殖中也發揮作用[49-50]。隨著CXCR4拮抗劑在血液疾病中的廣泛應用,SDF-1/CXCR4信號通路可能成為MDS的治療新靶點。

三、骨髓微環境調控的MDS克隆增殖

B7-H1,即CD274,為免疫分子B7家族成員,主要表達于抗原提呈細胞。在MDS,在腫瘤抗原刺激下活化的的T細胞表達PD-1分子,同時這些活化的T細胞和基質細胞產生大量的IFN-γ和TNF-α,后兩者通過活化NF-κB,誘導MDS原始細胞表達B7-H1。B7-H1與PD-1結合產生了雙向效應,一方面介導T細胞的凋亡,另一方面促進MDS原始細胞增殖,從而使得MDS克隆細胞逐漸占優勢,參與疾病的進展[51]。MDS繼發性骨髓纖維化膠原纖維組織是骨髓微環境的重要組成部分。據報道,不同程度的骨髓纖維化可見于12%~50%MDS患者。按照歐洲骨髓纖維化組織制定的評價標準,MDS伴輕中度的骨髓纖維化較常見,但無明顯特異性臨床特征。中到重度的骨髓纖維化可見于10%~20%的MDS患者,與多系發育不良、重度全血細胞減少及不良染色體核型密切相關[52]。這類患者短期內進展為骨髓衰竭及急性白血病的風險增加,提示預后不良[53]。最近甚至有報道伴中重度骨髓纖維化的MDS患者異基因移植后植入時間延長,并且復發風險增加[54]。因此,有學者提出,按照臨床病理特征,這些患者應劃歸為獨立的亞型。MDS繼發骨髓纖維化的機制主要涉及骨髓原始細胞和基質細胞分泌的TGF-β。TGF-β刺激成纖維細胞膠原合成,促進骨髓纖維化的發生[55]。另外,其他促進血管新生的因子如VEGF可能也與骨髓纖維化相關。總結與展望總之,骨髓微環境在維持正常骨髓造血過程中發揮關鍵作用。骨髓微環境異常在MDS中的作用可能并非僅僅是從屬或輔助作用,很有可能是致病的主導因素。由于疾病本身的異質性,進一步分型研究MDS骨髓微環境改變,探討其致病機制,有可能為MDS治療提供新的靶點。

作者:常春康趙佑山單位:上海交通大學附屬第六人民醫院血液科

主站蜘蛛池模板: 浦北县| 涟水县| 兴宁市| 五指山市| 河间市| 武穴市| 金沙县| 乐山市| 沁阳市| 弥渡县| 韩城市| 孝昌县| 山东省| 红安县| 饶平县| 玉林市| 华亭县| 嘉鱼县| 蓬莱市| 绥阳县| 自贡市| 东乡族自治县| 建湖县| 长子县| 长春市| 武乡县| 布尔津县| 富平县| 多伦县| 永丰县| 大英县| 甘谷县| 南皮县| 瓮安县| 汉寿县| 武隆县| 延津县| 汤原县| 沙田区| 惠来县| 佛学|